2.9.3 Zkouška disoluce pevných lékových forem

Podstata zkoušky

Zkouškou ďisoluce se stanoví množství uvolněné léčivé látky z pevné lékové formy (např. tablet, tobolek a čípků) v předepsané kapalině a v předepsaném čase.

Není-li předepsána a schválena určitá metoda, lze použít přístroje s míchaďly nebo přístroje s košíčky nebo přístroje s průtokovou celou.

Pro každý léčivý přípravek, u něhož je předepsána zkouška disoluce, jsou stanoveny následující podmínky k provedení zkoušky: - přístroj, loterý má být použit; pokud je ve výjimečných případech použit přístroj s průtokovou celou, je nutno uvést typ použité cely (obr. 2.9.3-4 až 2.9.3-6), - složení, objem a teplota disoluční kapaliny, - počet otáčelo, případně průtoková rychlost disoluční kapaliny, - čas, způsob a množství odebraného roztoku ke stanovení obsahu účinné látky, případně podmínky pro automatické vyhodnocování, - metoda stanovení obsahu účinné látky, - hoďnocení disoluce přípravku v předepsaném čase.

Přístroje

Všechny části přístroje, které přicházejí do styku s přípravkem nebo disoluční kapalinou, jsou chemicky inertní, a tedy neadsorbují hodnocené látky, nereagují ani neinterferují se zkoušeným vzorkem. Všechny kovové části přístroje, které přicházejí do sýku s přípravkem nebo disoluční kapalinou, jsou vyrobeny z nerezové oceli nebo chráněny vhodným inertním materiálem, který zamezí reakci nebo interferenci s přípravkem nebo disoluční kapalinou. Žááná část přístroj e nebo j eho příslušenství nevykazuje vibrace nebo výkyvy, rotace hnací hřídele a průtok celou jsou plynulé.

Přístroj ke zkoušce se vybírá podle fyzikálně-chemických charalcteristilc zkoušené lékové formy. Přeďnostně je vhoďné použít přístroj, který umožňuje pozorování přípravku a míchání během zkoušky.

I I~I ~, T5~~, 3a

Obr. 2.9.3-1 Přístroj s míchadlem Rozměry v milimetrech

Přístroj s míchadly. Přístroj (obr. 2.9.3-1) se skládá: - z válcovité nádoby s kulatým dnem z borosilikátového skla nebo jiného inertního průhledného materiálu o objemu 1000 ml; nádoba má víko k zamezení odpařování; ve víku je středový otvor pro hnací hřídel, otvor pro teploměr a otvor pro odběr a přidávání disoluční kapaliny, - z míchadla sestávajícího z hnací hřídele a dvou lopatek na jejím spodním konci; lopatky míchadla jsou umístěny na hřídeli tak, že spodní okraj lopatek prochází přesně spodním koncem hřídele; hnací hřídel musí být vystředěna, s maximální povolenou výchylkou 2,0 mm od středové osy nádoby, a její spodní konec s lopatkami musí být umístěn ve vzdálenosti (25 ~ 2) mm od dna nádoby po dobu zkoušky; horní konec hřídele je připojen k motorové jednotce s regulací otáček; míchání musí být plynulé bez znatelného chvění, - z vodní lázně zaručující během celé zkoušky teplotu disoluční tekutiny (37 f 0,5) °C.

Přístroj s košíčky. Přístroj (obr. 2.9.3-2) se skládá: - z válcovité nádoby popsané u přístroj e s míchadly, - z hnací hřídele, která je na spodním konci zakončená válcovitým košíčkem; košíček tvoří dvě části: horní příruba, která j e na konci hnací hřídele a j e opatřena jedním otvorem o průměru 2,0 mm. Pomocí tří pružných per nebo jiným vhodným způsobem se k horní přírubě připevňuje tubus košíčku, do kterého se umísťuj e zkoušený přípravek. Upevnění tubusu musí být natolik pevné, aby během rotace nedocházelo k jeho vychýlení od středové osy nádoby; tubus košíčku je tvořen síťkou válcovitého tvaru zasazenou nahoře i dole do úzkých kovových prstenců; jestliže není předepsáno jinak, je síťka tvořena drátem o průměru 0,254 mm a čtverhrannými otvory o rozměru 0,381 mm; pro práce ve zředěných kyselinách může být použito košíčků pozlacených vrstvou 2,5 µm silnou; dno košíčku je umístěno po dobu zkoušky (25 ~ 2) mm ode dna nádoby; horní konec hřídele je připojen k motorové pbr. 2.9.3-2 Přístroj s košíčkem

Jednotce s regulací otáček; rotace musí Rozměry v milimetrech být plynulá bez znatelného chvění, - z vodní lázně zaručující během celé zkoušky teplotu disoluční tekutiny (37 f 0,5) °C.

Přístroj s průtokovou celou. Přístroj (obr. 2.9.3-3) se skládá: ze zásobní nádoby na disoluční tekutinu,

Z pumpy, která vytlačí disoluční tekutinu nahoru přes průtokovu celu,

Z průtokové cely (viz obr. 2.9.3-4 až 2.9.3-6) z průhledného materiálu umístěné vertikálně s filtračním zařízením zamezujícím průtoku nerozpuštěných částic. Průtoková cela, viz obr. 2.9.3-6, je určena pro lipofilní lékové formy, jako jsou něl~teré čípky a mělclcé želatinové tobollcy. Celá se skládá ze tří vzájemně spojitelných, průhledných částí. Dolní část (1) obsahuje dvě sousedící komůrky napojené na průtokové zařízení. Disoluční kapalina protéká přes komůrku A a jejím vrchem přetéká do komůrky B, kde stéká do otvoru o malé světlosti, a odtud proudí opět vzhůru k filtračnímu zařízení. Ve střední části cely (2) j e dutina určená k hromadění lipofilních pomocných látek, které plavou na vlastní disoluční kapalině. Kovová mřížka je hrubým filtrem. Horní část cely (3) obsahuje filtrační jednotku pro filtry papírové, ze skleněných vláken nebo celulosy, z vodní lázně, udržující během celé zkoušky teplotu disoluční kapaliny (37 f 0,5) °C.

Obr. 2.9.3-3 Přístroj s průtokovou celou

Disoluční kapalina. Jestliže disoluční kapalinou je tlumivý roztok, jeho pH se upravuje v rozmezí ±0,05 jednotek od předepsané hodnoty. Před zkouškou j e třeba z disoluční kapaliny odstranit rozpuštěné plyny, které by mohly být příčinou bublinek uvolňujících se během zkoušky a ovlivňujících její průběh a výsledky.

Postup zkoušky

Způsob míchadlový a košíčkový. Předepsané množství disoluční kapaliny se odměří do nádoby, sestaví se přístroj, disoluční kapalina se vytemperuje na (37 f 0,5) °C a odstraní se teploměr. Pro způsob míchadlový: Jednotka zkoušeného přípravku se vloží na dno nádoby před spuštěním přístroje; přípravky, které plavou nebo se vznášejí v disoluční kapalině se přidrží vodorovně u dna za použití vhodné pomůcky, jako je spirálka z drátu nebo skla.

Pro způsob košíčkový: Jednotka zkoušeného přípravku se vloží do suchého košíčku, který s e upevní na hnací hřídel. Je třeba se pečlivě vyhnout vzduchovým bublinkám na povrchu zkoušeného přípravku. Otáčky přístroje se nastaví na předepsaný počet (s přesností f4 %) a přístroj se ihned uvede do chodu. Strana 230 Sbírka zákonů č. 1 / 1998 Částka 1 230 Zkušební metody ~µl

R .___r _ Í ~., pr~ držák

Cy , r- ~! ~~ ~řr~ ~ 3

L ..y r r_ _ -~~if sv~r 2~, ~ ______ dr=ak pro 22 $mni pnitokov~au celu

Obr. 2.9.3-4 Průtoková cela Rozměry v milimetrech

Způsob průtokový. Cela, viz obr. 2.9.3-4 a 2.9.3-5. Do kuželového dna Obr. 2.9.3-5 Průtoková cela

Cely se umístí jedna skleněná kulička o Rozměry v milimetrech průměru (5 f 0,5) mm k och-raně vstupu

Disoluční kapaliny do cely a pak dal ší skleněné kuličky vhoďného rozměru, nejlépe o průměru (1 f 0,1) mm. Do cely nebo do vrstvy kuliček se umístí jednotka zkoušeného přípravku a zatíží se držákem. K cele se připojí víko cely, v němž je umístěno filtrační zařízení. Za použití vhoďného čerpadla se disoluční kapalina o teplotě (37 ~ 0,5) °C nechá rovnoměrně proudit přes dno cely předepsanou rychlostí (f5 %).

Cela, viz obr. 2.9.3-6. Jednotka zkoušeného přípravku se umístí do komůrky A. Cela se zkompletuje a uzavře horní částí s filtrem. Na začátku zkoušky je třeba odstranit vzduch z komůrky A přes malý otvor vedoucí k filtračnímu zařízení. Disoluční kapalina se zahřeje na vhodnou teplotu vzhledem k teplotě tání přípravku. Za použití vhodného čerpadla vtéká ohřátá disoluční kapalina dnem cely předepsanou rychlostí (f5 %). Disoluční kapalina pak přetéká do komůrky B, vzduch uniká kapilárou a komůrka B se plní kapalinou. Přípravek se rozpadá v disolučním médiu podle svých fyzikálně-chemických vlastností.

V předepsaných a schválených případech u velkoobjemových čípků lze k disoluční zkoušce použít jejich reprezentativní úlomky.

Obr. 2.9.3-6 Průtoková cela Rozměry v milimetrech

Odběr roztoku

Způsob míchadlový a košíčkový. V předepsaném čase nebo v předepsaných časových intervalech nebo průběžně se odebere předepsané množství roztoku z nádoby ve středu mezi hladinou disoluční tekutiny a horní hranou lopatky míchadla, resp. košíčku, minimálně 10 mm od stěny nádoby.

Způsob průtokový. V případě přístroj e s průtokovou celou se vzorky odebírají při výstupu z cely nehledě na uzavřený nebo otevřený okruh.

Je-li předepsán odběr opakovaný, odebraný objem roztoku v případě, kdy je použita metoda s míchadly nebo košíčky, se nahradí vždy stejným objemem disoluční kapaliny, případně se počítá s jejím úbytkem, s výjimkou automatického vyhodnocování, ledy je disoluční tekutina vracena zpět do nádoby.

Odebraný roztok se zfiltruje přes inertní filtr o vhodné velikosti pórů, který neadsorbuje zkoušený vzorek z disoluční kapaliny a neobsahuje látky, které se extrahují disoluční kapalinou a interferují při použití předepsaného způsobu stanovení. Obsah se stanoví způsobem uvedeným v příslušném článku.

Hodnocení

Množství uvolněné účinné látky v předepsaném čase se vyjadřuje v procentech deklarovaného množství.