3.1.14 Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly na vodné roztoky k intravenózní infuzi
2000
Poznámka: Tento text nahrazuje odpovídající části textu 3.1.1 publikovaného v ČL 97, týkající se vodných roztoků k intravenózní infuzi.
Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu obsahují nejméně 55 % polyvinylchloridu a kromě vysokomolekulárního polymeru získaného polymerací vinylchloridu obsahují ještě různé přísady.
Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly (vaky) na vodné roztoky k intravenózní infuzi jsou definovány povahou a poměry složek použitých při jejich výrobě.
Výroba
Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu se vyrábějí polymeračními metodami zaručujícími, že obsah zbytkového vinylchloridu je menší než 1 μg v jednom gramu polymeru. Použitý výrobní postup je validován, aby se prokázalo, že výrobek vyhoví následující zkoušce:
Vinylchlorid. Nejvýše 1 μg/g, stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28) za použití etheru R jako vnitřního standardu.
Roztok vnitřního standardu. 10 μl etheru R se přidá mikrostříkačkou do 20,0 ml dimethylacetamidu R tak, aby špička jehly byla ponořena do rozpouštědla. Těsně před použitím se 1 ml tohoto roztoku zředí dimethylacetamidem R na 1000 ml.
Zkoušený roztok. 1,000 g zkoušeného materiálu se přenese do lahvičky na 50 ml a přidá se 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvička se uzavře, uzávěr se zajistí a protřepe se, aniž by došlo ke smočení zátky kapalinou. Lahvička se temperuje 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.
Základní roztok vinylchloridu. Připravuje se v digestoři. 50,0 ml dimethylacetamidu R se přenese do lahvičky na 50 ml. Lahvička se uzavře a zátka se zajistí. Lahvička se zváží s přesností 0,1 mg. Polyethylenová nebo polypropylenová injekční stříkačka na 50 ml se naplní plynným vinylchloridem R. Plyn se nechá ve stříkačce asi 3 min, stříkačka se vyprázdní a opět se naplní 50 ml plynného vinylchloridu R. Na stříkačku se nasadí podkožní injekční jehla a objem plynu ve stříkačce se zmenší z 50 ml na 25 ml. Těchto 25 ml vinylchloridu se pomalu nastříkne do lahvičky za opatrného třepání tak, aby nedošlo ke smočení jehly kapalinou. Lahvička se opět zváží. Přírůstek hmotnosti je asi 60 mg (1 μl takto připraveného roztoku obsahuje asi 1,2 μg vinylchloridu). Nechá se stát 2 h. Základní roztok se uchovává v chladničce.
Standardní roztok vinylchloridu. K 1 objemovému dílu základního roztoku vinylchloridu se přidají 3 objemové díly dimethylacetamidu R.
Porovnávací roztoky. Do šesti lahviček na 50 ml se přenese po 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvičky se uzavřou a zátky se zajistí. Do pěti lahviček se jednotlivě nastříkne 1 μl, 2 μl, 3 μl, 5 μl a 10 μl standardního roztoku vinylchloridu. Šest takto připravených roztoků obsahuje tedy 0 μg, asi 0,3 μg, asi 0,6 μg, asi 0,9 μg, asi 1,5 μg a asi
5030
3 μg vinylchloridu. Lahvičky se opatrně protřepou tak, aby nedošlo ke smočení uzávěru roztokem a temperují se 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.
Chromatografický postup obvykle se provádí za použití:
Teplota kolony se udržuje na 45 °C, teplota nástřikového prostoru na 100 °C a teplota detektoru na 150 °C.
Provede se head-space nástřik po 1 ml z každé lahvičky. Vypočte se obsah vinylchloridu.
Přísady
Do polymerů se pro optimalizaci jejich chemických, fyzikálních a mechanických vlastností přidává určitý počet přísad, aby se přizpůsobily pro určené použití. Všechny tyto přísady se volí z následujícího seznamu, který specifikuje pro každý výrobek nejvyšší povolený obsah:
Pokud jsou přidávána barviva, použije se ultramarinová modř. Jiná organická barviva je možno přidat pouze pod podmínkou, že oprávněné autoritě byla prokázána bezpečnost takového materiálu. V polymeru může být zjištěno velmi malé množství antioxidantů přidávaných do monomerního vinylchloridu.
Dodavatel materiálu musí být schopen prokázat, že kvalitativní a kvantitativní složení typového vzorku je vyhovující v každé výrobní šarži.
Vlastnosti
Bezbarvý nebo světle žlutý materiál ve formě prášku, kuliček, granulí nebo, po zpracování, průsvitných fólií různé tloušťky se slabým pachem. Při spalování se vyvíjí hustý černý dým.
Zkoušky totožnosti
V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu před použitím rozřežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.
Ke 2,0 g zkoušeného materiálu se přidá 200 ml etheru prostého peroxidických látek R a vaří se 8 h pod zpětným chladičem. Zbytek B a roztok A se oddělí filtrací.
Roztok A se odpaří do sucha za sníženého tlaku ve vodní lázni při 30 °C. Zbytek Po odpaření se rozpustí v 10 ml toluenu R (roztok A1). Zbytek B se rozpustí zahříváním na vodní lázni pod zpětným chladičem v 60 ml dichlorethanu R a zfiltruje se. Filtrát se přidá po kapkách a za silného třepání k 600 ml heptanu R zahřátého téměř k varu. Horká směs se zfiltruje horkým filtrem, aby se oddělil koagulát B1 a organický roztok. Organický roztok se ochladí na pokojovou teplotu, oddělí se vzniklá sraženina B2 a zfiltruje se zváženým filtrem ze slinutého skla (40).
5031
Zkoušky na čistotu
V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu před použitím rozřežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.
Roztok S1. 5,0 g se převede do spalovací baňky, přidá se 30 ml kyseliny sírové R a zahřívá se do vzniku černé sirupovité hmoty. Ochladí se a opatrně se přidá 10 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R. Směs se mírně zahřeje, nechá se ochladit a přidá se 1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R; opakuje se střídavé odpařování a přidávání peroxidu vodíku do získání bezbarvé tekutiny. Objem tekutiny se sníží asi na 10 ml, ochladí se a zředí se vodou R na 50,0 ml.
Roztok S2. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla, přidá se 500 ml vody na injekci R a hrdlo baňky se překryje hliníkovou fólií nebo kádinkou z borokřemičitého skla. Zahřívá se 20 min v autoklávu na (121 ± 2) °C. Po zchladnutí se roztok sleje.
Vzhled roztoku S2. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).
Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S2 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 1,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S2 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení počátku změny žlutého zbarvení indikátoru na oranžové se spotřebuje nejvýše 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.
Absorbance (2.2.25). 100,0 ml roztoku S2 se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml hexanu R. Absorbance při 250 nm až 310 nm je nejvýše 0,25.
Redukující látky. Zkouška se provádí do 4 h od přípravy roztoku S2. Ke 20,0 ml roztoku S2 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška s 20 ml vody na injekci R. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 2,0 ml.
Primární aromatické aminy. Ke 2,5 ml roztoku A1 připraveného pro zkoušky totožnosti se přidá 6 ml vody R a 4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS. Důkladně se protřepe, horní vrstva se oddělí a odstraní. K vodné vrstvě se přidá 0,4 ml čerstvě připraveného roztoku dusitanu sodného R (10 g/l), promíchá se a nechá 1 min stát. Přidá se 0,8 ml roztoku amidosíranu amonného R (25 g/l), nechá se stát 1 min a přidají se 2 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (5 g/l). Po 30 min není zbarvení roztoku intenzívnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně a stejným způsobem za použití 1 ml roztoku naftylaminu R (0,01 g/l) v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS, 5 ml vody R a 4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS místo vodné vrstvy (20 μg/g).
Přísady polymerů 01,04 a 05. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R (tloušťka 1 mm).
Porovnávací roztoky. Připraví se roztoky 0,1 mg/ml přísady polymerů 01 CRL, přísady polymerů 04 CRL a přísady polymerů 05 CRL v toluenu R.
0,5 ml roztoku A1 získaného při zkouškách totožnosti se nanese na vrstvu do pruhu 30 mm x 3 mm. Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého porovnávacího roztoku a vyvíjí se toluenem R po dráze 15 cm. Vrstva se opatrně usuší a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Určí se pruh odpovídající přísadě polymerů 01 (RF asi 0,4). Tento pruh silikagelu se sejme a třepe se 1 min se 40 ml etheru R. Zfiltruje se a filtr se propláchne ještě dvakrát 10 ml etheru R. Promývací tekutina se spojí s filtrátem a odpaří se do sucha. Hmotnost zbytku C je nejvýše 40 mg.
Vrstva se vystaví na 5 min působení par jodu. Na chromatogramu se určí pruh odpovídající přísadám polymerů 04 a 05 (RF = 0). Tento pruh silikagelu se sejme a podobně se sejme odpovídající oblast silikagelu jako kontrolní vzorek. Oba vzorky se odděleně třepou 15 min se 40 ml methanolu R, zfiltrují se a filtr se propláchne ještě dvakrát 10 ml methanolu R. Promývací tekutina se spojí s filtrátem a odpaří se do sucha. Rozdíl hmotností mezi oběma zbytky není větší než 10 mg.
Přísada polymerů 03. Sraženina B2 připravená při zkoušce totožnosti a nacházející se ve zváženém filtru se slinutého skla (40) se promyje ethanolem R. Vysuší se do konstantní hmotnosti nad oxidem fosforečným R a zváží se. Hmotnost sraženiny je nejvýše 20 mg.
Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zbytku odpovídá spektru přísady polymerů 03 CRL.
Baryum. Nejvýše 5 μg Ba/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).
5032
Zkoušený roztok. 1,0 g se žíhá v křemenném kelímku. Zbytek se převede do 10 ml kyseliny chlorovodíkové R a na vodní lázni se odpaří do sucha. Tento zbytek se převede do 20 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS.
Porovnávací roztok. Roztok obsahující 0,25 μg Ba/ml se připraví za použití základního roztoku barya (50 μg Ba/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.
Měří se emisní intenzita při 455,40 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 455,30 run. Ověří se nepřítomnost barya v použité kyselině chlorovodíkové.
Kadmium. Nejvýše 0,6 μg Cd/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).
Zkoušený roztok. 10 ml roztoku S1 se odpaří do sucha. Zbytek se převede do 5 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové R (10 ml/l), zfiltruje se a filtrát se zředí stejným roztokem kyseliny na 10,0 ml.
Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku kadmia (1 mg Cd/ml) zředěním roztokem kyseliny chlorovodíkové R (10 ml/l).
Změří se absorbance při 228,8 nm za použití kadmiové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Ověří se nepřítomnost kadmia v použité kyselině chlorovodíkové.
Vápník. Nejvýše 0,07 % Ca; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).
Zkoušený roztok. Použije se roztok připravený pro stanovení barya.
Porovnávací roztok. Roztok obsahující 50,0 μg Ca/ml se připraví ze základního roztoku vápníku (400 μg Ca/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.
Měří se emisní intenzita při 315,89 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 315,60 nm. Ověří se nepřítomnost vápníku v použité kyselině chlorovodíkové.
Cín. Nejvýše 20 μg Sn/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).
Zkoušený roztok. 1 ml roztoku S 1 se bezprostředně před použitím zředí vodou R na 10 ml.
Porovnávací roztok. Bezprostředně před použitím se do baňky na 50 ml obsahující 5 ml roztoku kyseliny sírové R 20% (V/V) přidají 2 ml základního roztoku cínu (5 µg Sn/ml) a zředí se vodou R na 50 ml.
Měří se emisní intenzita při 189,99 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 190,10 nm. Ověří se nepřítomnost cínu v použité kyselině chlorovodíkové.
Zinek. Nejvýše 0,2 % Zn; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).
Zkoušený roztok. 1 ml roztoku S 1 se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100 ml.
Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku zinku (100 μg Zn/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.
Změří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Ověří se nepřítomnost zinku v použité kyselině chlorovodkové.
Těžké kovy (2.4.8). K 10 ml roztoku S 1 se přidá 0,5 ml fenolftaleinu RS a tolik hydroxidu sodného koncentrovaného RS až roztok mírně zrůžoví a zředí se vodou R na 25 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (50 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).
Látky extrahovatelné vodou. 50 ml roztoku S2 se odpaří na vodní lázni do sucha a zbytek se suší při 100 °C až 105 °C do konstantní hmotnosti. Provede se slepá zkouška s vodou na injekci R. Hmotnost zbytku po korekci na slepou zkoušku je nejvýše 7,5 mg (0,3 %).
Stanovení obsahu
S 50,0 mg se provede spalování oraganických látek v kyslíku (2.5.10). Spalné produkty se absorbují do 20 ml hydroxidu sodného I mol/l RS. K získanému roztoku se přidá 2,5 ml kyseliny dusičné R, 10,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS, 5 ml síranu amonno-železitého RS2 a 1 ml dibutylftalatu R. Titruje se thiokyanatanem amonným 0,05 mol/l VS do červenožlutého zbarvení roztoku. Za stejných podmínek se provede slepá zkouška.
1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 6,25 mg polyvinylchloridu.