3.2.1 Skleněné obaly pro farmaceutické použití

Jsou to skleněné výrobky určené pro přímý styk s léčivými přípravky. Existuje několik typů skleněných obalů.

Ampule jsou obaly z tenkostěnného skla, které se po naplnění hermeticky uzavřou zatavením skla. Obsah lze vyjmout po porušení skla pouze jednorázově.

Láhve, lahvičky, stříkac7~y a karpule jsou silnostěnné obaly s uzávěry ze slila nebo jiných materiálů, například z plastických materiálů nebo elastomerů. Obsah lze odebírat jednorázově nebo opakovaně.

Obaly na lidskou krev a krevní složky jsou obaly válcového tvaru více nebo méně silnostěnné různého objemu z bezbarvého průhledného neutrálního skla.

Jakost skla

Bezbarvé sklo je sklo s vysokou propustností ve viditelné části spektra.

Barevné sklo je slilo získané přídavkem malých množství oxidů kovů volených podle požadované spektrální absorbance.

Neutrální sklo je borokřemičité sklo obsahující významná množství oxidu boritého, oxid hliníku nebo oxidy alkalických zemin. Vzhledem lce svému složení je neutrální sklo vysoce odolné proti teplotním změnám a vysoce odolné proti vodě. Sodnovápenatokřemičité sklo je křemičité sklo obsahující oxidy alkalických kovů, hlavně oxid sodný, a oxidy allcaliclcých zemin, hlavně oxid vápenatý. Vzhledem lce svému složení je sodnovápenatokřemičité sklo pouze středně odolné proti vodě.

Obaly 309

Chemická stálost skleněných obalů pro farmaceutické použití se vyjadřuje odolností proti vodě, tj. odolností proti uvolňování rozpustných minerálních látek působením vody za předepsaných poďmínek styku s vnitřním povrchem obalu nebo skleněnou drtí. Odolnost proti vodě se stanoví titrací uvolněných allcálií. Skleněné obaly se dělí podle odolnosti proti vodě takto: - Skleněné obaly I. třídy. Tyto obaly jsou vyrobeny z neutrálního skla a mají vysokou odolnost proti vodě danou chemickým složením skla. - Skleněné obaly II. třídy. Tyto obaly jsou obvyke ze sodnovápenatokřemičitého skla a jejich vysoká odolnost proti vodě je výsleďkem vhodné úpravy vnitřního povrchu skla. - Skeněné obaly III. třídy. Tyto obaly jsou obvykle ze sodnovápenatolcřemičitého skla a mají pouze střední odolnost proti vodě. - Skleněné obaly IV. třídy. Tyto obaly jsou obvykle ze sodnovápenatokřemičitého skla a mají nízkou odolnost proti vodě.

Následující doporučení vytištěná kurzívou uvádějí typy skeněných obalů, které mohou být použity pro různé druhy léčivých přípravků. Za zajištění vhoďného obalu pro léčivé přípravky je zodpovědný jejich výrobce. Skleněné obaly I. třídy jsou obecně vhodné pro všechny přípravky, at'jsou nebo nejsou určeny pro parenterální použití a pro lidskou krev a krevní složky. Skleněné obaly II. třídy jsou obecně vhodné pro kyselé a neutrální vodné přípravky kparenterálnímu použití. Skleněné obaly III. třídy jsou vhodné pro nevadné přípravky k parenterálnímu použití, pro prášky pra parenterální použití a pro přípravky, které nejsou určeny kparenterálnímu použití. Skleněné obaly IV. třídy jsou obecně vhodné pro tuhé přípravky, které nejsou určeny k parenterálnímu použití, a pra některé tekuté nebo polotuhé přípravky, které nejsou určeny k parenterálnímu použití.

Obecně mohou být pro určitý typ přípravku použity skeněné obaly s třídou odolnosti proti vodě vyšší, než je doporučeno.

Pro přípravky jiné než k parenterálnímu použití může být použito bezbarvé i barevné sklo. Přípravky k parenterálnímu použití se obvykle uchovávají v obalech z bezbarvého skla; pokud je známo, že přípravek je citlivý na světlo, může se použít barevné slilo. Doporučuje se, aby všechny sldeněné obaly pro tekuté přípravky a pro prášky pro parenterální použití umožňovaly vizuální kontrolu obsahu.

Vnitřní povrch skleněných obalů může být speciálně upraven pro zlepšení odolnosti proti vodě, získání vodoodpudivosti apod. Vněj ší povrch může být také upraven, např. pro snížení tření a pro zvýšení odolnosti proti oděru. Při vněj ší úpravě nemá docházet ke znečištění vnitřního povrchu obalu. S výjimkou skleněných obalů I. třídy nesmí být skleněné obaly pro léčivé přípravky používány opakovaně. Obaly pro lidskou krev a krevní složky nesmějí být použity opakovaně. Skleněné obaly pro léčivé přípravky vyhovují příslušným zkouškám odolnosti proti vodě. Jestliže skleněné obaly mají části z jiných než skleněných materiálů, tyto zkoušky se týkají pouze skleněné části obalu.

Zkoušky

Pro stanovení jakosti skleněných obalů v souladu s určeným použitím se provede jedna nebo více následujících zlcoušelc.

Odolnost proti vodě

Zařízení a zkoumadla:

Hmoždíř s tloučkem, viz obrázek 3.2.1-1, a kladivo z kalené magnetické oceli, souprava tří sít se čtvercovými oky z nerezové oceli, upevněných v rámech ze stejného materiálu:

A) síto č. 710, b) síto č. 425, c) síto č. 250, stálý magnet, láhve a víčka z neutrálního slila, které již byly použity ke zkoušce, nebo láhve, které byly naplněny vodou R a zahřívány v autoklávu nejméně 1 h při 121 °C,

Fólie z inertního lvovu (např. z hliníku),

Autokláv zajišťující udržení teploty (121 ~ 1) °C vybavený teploměrem, tlakoměrem, odvzdušňovacím kohoutem, stojanem pro umístění vzorků a dostatečně velkým vnitřním prostorem, do něhož se umístí nad úrovní vody potřebný počet obalů k provedení zkoušky,

Horkovzdušná sušárna zajišťující udržení teploty (110 f5) °C,

Váhy s rozsahem do 500 g a přesností 0,005 g, voda prostá oxidu uhličitého R, červeň methylová RS, kyselina chlorovodíková 0,01 mol/l VS, Obr. 3.2.1-1 Zařízení pro drcení skla

Aceton R, Rozměry v milimetrech - směs objemových dílů kyseliny fluorovodíkové R a kyseliny chlorovodíkové R (1 + 9).

Objem naplnění. Je to objem vody, kterou se plní obal pro provedení zkoušky. U lahviček a láhví je objemem naplnění 90 % objemu vody potřebné pro úplné naplnění obalu po okraj. U ampulí se rozumí objem do výšky ramene.

A. Zkouška odolnosti vnitřního povrchu proti vodě. Stanovení se provádí na nepoužitých obalech. Počet obalů pro zkoušku a objemy výluhu potřebného pro konečné stanovení jsou uvedeny v tabulce 3.2.1-1.

Tab. 3.2.1-1 Počet obalů a objem výluhu Objem na lnění v ml Počet obalů Objem v'luhu k titraci v ml do 3 nejméně 10 25,0 nad 3 až 30 nejméně 10 50,0 nad 30 neméně 10 100,0

Postup. Těsně před zkouškou se vypláchnou všechny obaly pečlivě nejméně třikrát vodou R, nechají se oďkapat a naplní se vodou R na objem naplnění. Lahvičky a láhve se přikryjí miskami z neutrálního skla nebo hliníkovou fólií předem opláchnutými vodou R. Ampule se zataví. Obaly

Obaly 311 se umístí do stojanu na vzorky a stojan se vloží do autoldávu obsahujícího takové množství vody R, aby zkoušené obaly byly nad hladinou. Autoldáv se uzavře a provedou se tyto kroky: - autokláv se vyhřeje na 100 C a otevřeným odvzdušňovacím kohoutem se 10 min nechá unikat pára, - teplota se během 20 min zvýší ze 100 C na 121 C, - teplota se udržuje 60 min na (121 ~ 1) C, - teplota se sníží během 40 min ze 121 C na 100 C při otevřeném odvzdušňovacím kohoutu, aby se nevytvořil podtlak.

Obaly se při dodržení obvyklé opatrnosti vyjmou z autoklávu a ochladí se pod tekoucí vodou. Titrace se provede nejpozději do 1 h po vyjmutí obalů z autolclávu. Výluhy z obalů se spojí, promíchají se a do kuželové baňky se přenese předepsaný objem tekutiny, viz tabullca 3.2.1-1. Do druhé kuželové baňky se přenese stejný objemem vody R (kontrolní roztok) a do obou baněk se na každých 25 ml tekutiny přidá 0,05 ml červeně methylové RS. Kontrolní roztok se titruj e kyselinou chlorovodíkovou D, 01 mol/l VS a zkoušený výluh se titruje stejnou kyselinou do stejného zabarvení indikátoru jako kontrolní roztok. Spotřeba zjištěná při titraci kontrolního roztoku se odečte od spotřeby zjištěné při titraci zkoušeného výluhu a výsledná spotřeba se vyjádří v mililitrech kyselirry chlorovodíkové 0,01 mol/l VS na 100 ml.

Hodnocení. Výsledky nejsou vyšší než hodnoty uvedené v tabulce 3.2.1-2.

Tab. 3.2.1-2 Limitní hodnoty zkoušky odolnosti vnitřního povrchu skleněných obalů proti vodě Objem naplnění v ml S otřeba selin chlorovodíkové 0,01 mol/l VSna 100 ml 'luhu v ml skleněné obaly třída I a II třída III do 1 2,0 20,0 nad 1 do 2 1,8 17,6 nad 2 do 5 1,3 13,2 nad 5 do 10 1,0 10,2 nad 10 do 20 0,80 8,1 nad 20 do 50 0,60 6,1 nad 50 do 100 0,50 4,8 nad 100 do 200 0,40 3,8 nad 200 do 500 0,30 2,9 více než 500 0,20 2,2

B. Zkouška odolnosti skleněné drti proti vodě.

Postup. Zkoušené obaly se vypláchnou vodou R a vysuší se v horkovzdušné sušárně. Kladivem se nahrubo rozdrtí asi 100 g skla nejméně ze tří obalů. Největší střepy nemají být větší než 25 mm. Část vzorku se umístí do hmoždíře a vloží se tloučelc, na který se jednou silně udeří kladivem. Obsah hmoždíře se vysype na nejhrubší síto (710) v sadě sít. Tento postup se opakuje, až se na síto umístí všechny střepy. Obsah se rychle přeseje a odstraní se část, která zůstala na sítech (710) a (425). Tato část se znovu popsaným způsobem drtí a celý postup se opakuj e, až na sítě (710) zůstane asi 20 g slila. Tato část a část, která prošla sítem (250), se odstraní. Síty se 5 min ručně nebo mechanicky třepe. Dále se zkouší ta část skleněné drtě, která prošla sítem (425) a zachytila se na sítě (250). Pomocí magnetu, kterým se pohybuje nad rozprostřenou drtí, se z ní odstraní kovové částice. Asi 22 g drtě se převede do kuželové baňky s 60 ml acetonu R, protřepává se do vzniku suspenze, ta se potom nechá usadit a tekutina se sleje. Protřepávání s acetonem se opakuje pětkrát,

Potom se drP rozprostře na odpařovací misce. Aceton se nechá odpárit, drť se 20 min suší v sušárně při 110 °C a nechá se vychladnout. 20 g sušené skleněné drtě se převede do 250ml kuželové baňky, přidá se 100 ml vody R a zváží se. Do druhé stejné baňky se převede 100 ml vody R a také se zváží (slepá zkouška). Skleněná drť se rozprostře rovnoměrně po dně baňky a obě baňky se přiklopí skeněnými miskami z neutrálního skla nebo hliníkovou fólií opláchnutou ve vodě. Baňky se v autoklávu zahřívají 30 min při 121 °C, přičemž se provede postup podobně, jak je popsán ve zkoušce A odolnosti vnitřního povrchu proti vodě. Po ochlazení se sejmou víčka, baňky se opatrně otřou a doplní se vodou R na původní hmotnost.

Titrace. 50,0 ml čirého výluhu (odpovídá 10,0 g skleněné drti) se převede do kuželové baňky. Současně se provede slepá zkouškas 50,0 ml vody R (kontrolní roztok). Do každé baňky se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l VS. Zkoušený výluh

I kontrolní roztok se titrují stejnou kyselinou do stejného zbarvení. Spotřeba na kontrolní roztok se odečte od spotřeby na zkoušený výluh a výsledky se vyjádří v mililitrech kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS na 10,0 g skla.

Hodnocení. Spotřeba kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS na 10,0 g skla je u obalů: - třídy I nejvýše 2,0 ml, - třídy II a HI nejvýše 17,0 ml, - třídy IV nejvýše 30,0 ml.

C. Zkouška odolnosti proti vodě po leptání povrchu obalů.

Počet obalů pro zkoušku a požadovaný objem zkoušené kapaliny jsou uvedeny v tabulce 3.2.1-1. Postup. Obaly se dvakrát vypláchnou vodou R, naplní se až po okraj směsí kyseliny fluorovodíkové R a kyseliny chlorovodíkové R a nechají se 10 min stát. Potom se obaly vyprázdní, pečlivě se pětkrát vypláchnou vodou R a ještě jednou se vypláchnou vodou R těsně před zkouškou. Takto připravené obaly se autoklávují a titrují postupem popsaným ve zkoušce A odolnosti vnitřního povrchu proti vodě.

Rozlišení mezi skleněnými obaly třídy I a třídy II

Výsledky zkoušky C se porovnají s výsledky zkoušky A. Rozdíly jsou uvedeny v tabulce 3.2.1-3.

Tab. 3.2.1-3 Rozlišení mezi skleněnými obaly třídy I a třídy H Třída I Třída II Hodnoty jsou blízké hodnotám zjištěným zkouškou Hodnoty výrazně převyšují hodnoty zjištěné A pro odolnost vnitřního povrchu proti vodě pro zkouškou A pro odolnost vnitřního povrchu proti skleněné obaly třídy I. vodě pro skleněné obaly třídy I a jsou podobné, ale ne ře šu'í hodno ro skleněné obal tříd III.

Arsen

Zkouška se provádí u skleněných obalů určených pro vodné parenterální přípravky.

Zařízení. Zařízení, viz obrázek 3.1.2-2, sestává z vyvíječe arsenovodíku (A) připojeného přes čistič plynu (C) k absorpční trubici. Části jsou spojeny standardním kuželovým nebo kloubovým zábrusem (B a D). Lze použít jakékoli jiné uspořádání využívající shodného principu.

Obaly 313

Zkoušený roztok. Do vyvíjecí baňky (A) se převede 35 ml výluhu připraveného ze skleněného obalu pro vodné parenterální přípravky postupem podle zkoušky A pro odolnost vnitřního povrchu proti vodě. U menších obalů se použije 35 ml výluhu získaného spojením výluhů z více obalů.

Porovnávací roztok. 3,5 ml záldadního roztoku arsenu (1 µg As/ml) se zředí vodou R na 35 ml a převede se do vyvíjecí baňky (A).

Postup. Zkoušený výluh a porovnávací roztok se zpracovávají za stejných podmínek tak, že se ve vyvíjecích baňkách smíchají s 20 ml roztoku kyseliny sírové R (350 g/l), 2 ml jodidu draselného RS, 0,5 ml chloridu cínatého RS a 1 ml 2 propanolu R a směs se nechá 30 min stát. Do čističe plynu (C) se vloží dva smotky vaty s octanem olovnatým R tak, aby mezi nimi byla mezera 2 mm. Zábrusy (B a D) se potřou vhodným mazivem a spojí se čistící (C) a absorpční jednotka (E). Do absorpční trubice (E) se převedou 3,0 ml roztoku diethyldithiokarbaminanu stříbrného R (5 g/l) v pyrid~nu bezvodém R. Do směsi ve vyvíjecí baňce (A) se přidají Obr. 3.2.1-2 Zařízení k určení arsenu 3,0 g zinku R granolovaného (710) a baňka se ihned při

Pojí k sestavené čisticí a absorpční jednotce. Vyvíjecí baňka (A) se ponoří do vodní lázně termostatované na (25 f 3) C. Vyvíjí se vodík a současně se roztok zbarvuje. Baňkou se v intervalech asi 10 min mírně zakrouží; po 45 min se absorpční trubice odpojí od vyvíječe a čističe a roztok se převede do zkumavky pro porovnávací zkoušky (2.1.5). Červené zbarvení zkoušeného roztoku není intenzívnější než zbarvení porovnávacího roztoku. Vyhodnocení lze také provést spektrofotometrem nebo lcolorimetrem za použití roztoku diethyldithiokarbaminanu stříbrného jako kontrolního roztoku při 535 nm až 540 nm v lcm vrstvě. Zkoušený roztok obsahuje nejvýše 0,1 lag As/g. Světelná propustnost barevných skleněných obalů chránících před světlem

Příprava vzorku. Skleněný obal se rozbije nebo rozřeže okružní pilou se smáčeným karborundovým nebo diamantovým brusným kotoučem. Vyberou se části s reprezentativní tloušťkou stěny a oříznou se na vhodný rozměr pro uchycení ve spektrometru. Jestliže je vzorek příliš malý a nezakryje otvor v držáku vzorku a je kratší než štěrbina spektrometru, nezakrytá část se překryje neprůsvitným papírem nebo páskou. Před měřením se vzorek umyje, vysuší a otře optickým papírem. Vzorek se upevní v držáku pomocí vosku nebo jiným vhodným způsobem, přičemž je třeba se vyvarovat přítomnosti otisků prstů nebo jiného znečištění na zkoušeném vzorku.

Postup. Vzorek se umístí ve spektrometru tak, že jeho podélná osa je souběžná se štěrbinou spektrometru a paprsek spektrometru dopadá na povrch vzorku kolmo, aby se snížily světelné reflexní ztráty na minimum. Propustnost vzorku se měří proti vzduchu v oblasti 290 nm až 450 nm vcelku nebo v intervalech 20 nm.

Hodnocení. Světelná propustnost barevného skla obalů pro přípravky, které nej sou určeny pro parenterální použití, je nejvýše 10 % v oblasti 290 nm až 450 nm bez ohledu na třídu a objem skleněného obalu. Světelná propustnost barevného skla obalů pro parenterální přípravky nepřevyšuje limitní hodnoty uvedené v tabulce 3.2.1-4.

Tab. 3.2.1-4 Limitní hodnoty světelné propustnosti barevných skleněných obalů třídy I, II a III Jmenovitý objem v ml Ne' šší ří ustná hodnota světelné ro ustnosti ři 290 nm až 450 nm v zatavené obal obal s uzávěrem do 1 50 25 nad 1 do 2 45 20 nad 2 do 5 40 15 nad 5 do 10 3 5 13 nad 10 do 20 30 12 nad 20 15 10

Obaly na krev a krevní složky

Odolnost proti náhlé změně teploty.

Obaly se nerozbijí, nepopraskají nebo nepuknou, jestliže jsou vystaveny následujícím poďmínkám:

A) prázdné obaly se umístí do autoklávu, teplota se během asi 30 min zvýší na 140 °C a při této teplotě se ponechají 30 min;

B) prázdné obaly se umístí do sušárny, teplota se během asi 30 min zvýší na 250 °C a při této teplotě se ponechají 1 h;

C) obaly se naplní do 70 % nejvyššího vyznačeného objemu roztokem chloridu sodného R (9 g/l) a postupně se na vzduchu ochlaďí na -20 °C a ponechají se při této teplotě 24 h. Po ohřátí na pokojovou teplotu vyhovují obaly zkoušce odolnosti při odstřed'ování;

D) obaly se naplní vodou a podrobí se rychlému poldesu teploty střídavým ponořením do dvou vodních lázní s teplotami lišícími se nejméně o 40 °C.

Odolnost proti odstřed'ování.

Obal se úplně naplní vodou R až po nejvyšší vyznačený objem a vloží se do vhodné odstředivky. Odstřeďivka se vyváží a odstřed'uje se tak, aby se nejdéle do 1 min dosáhlo zrychlení 2000 g n Obal odolá těmto podmínkám nejméně 30 min.

Označování

Obaly na krev a krevní složky se označují v souladu s příslušnými národními předpisy a mezinárodními dohodami.