3.2.9 Pryžové uzávěry obalů na vodné přípravky k parenterálnímu použití

Vyrábějí se z materiálů získaných vulkanizací (příčným zesítěním) makromolekulárních organických látek (elastomery), které obsahují příslušné přísady. Elastomery se vyrábějí z přírodních nebo syntetických látek polymerizací, polyadicí nebo polykondenzací. Vlastnosti základních složek a různých přísad (např. vulkanizační látky, urychlovače, stabilizátory, pigmenty) závisí na požadovaných vlastnostech konečného výrobku. Specifikace v tomto článku zahrnuje také uzávěry obalů na prášky a lyofilizované přípravky, které se rozpouštějí ve vodě těsně před použitím. Specifikace nezahrnuje uzávěry ze silikonových elastomerů (viz stať 3.1.9 Silikonový elastomer pro uzávěry a hadičky) a vrstvené uzávěry nebo lakované uzávěry.

Pryžové uzávěry se člení do dvou skupin: typ I jsou uzávěry, které splňují nejpřísnější požadavky a jimž by měla být dávána přeďnost; typ II jsou uzávěry, které mají mechanické vlastnosti vhodné pro zvláštní použití (např. umožňují mnohonásobný vpich) a vzhledem ke svému chemickému složení nemusí vyhovovat přísným požadavkům pro první kategorii.

Uzávěry zvolené pro použití s určitým přípravkem splňují tyto požadavky: - složky přípravku se při styku s uzávěrem neadsorbují na jeho povrch ani do něho nebo jím neprocházejí v množství, které by nepříznivě ovlivnilo přípravek, - uzávěry neuvolňují do přípravku látky v množství ovlivňujícím jeho stabilitu nebo vyvolávajícím riziko toxicity.

Uzávěry jsou snášenlivé s přípravky, pro něž jsou určeny, po celou dobu jejich použitelnosti. Výrobce přípravku musí od dodavatele dostat záruku, že složení uzávěrů je neměnné a že je shodné se složeniin uzávěrů použitých při zkouškách snášenlivosti. Jestliže dodavatel informuje výrobce přípravku o změnách ve složení, musí se zkoušení snášenlivosti částečně nebo úplně zopakovat, v závislosti na povaze změn.

Uzávěry se před použitím omývají a mohou být sterilizovány.

VIAStIIOStI

Pryžové uzávěry jsou pružné, průsvitné nebo neprůhledné a nemají žádnou charal~teristiclcou barvu, která závisí na použitých přísadách. Jsou prakticky nerozpustné v tetrahydrofuranu, který však může uzávěry značně, ale vratně bobtnat. Jsou homogenní a prakticky bez vad odlitku a náhodných příměsí (např. vláken, cizích částic, zbytků pryže).

Zjišťování typu pryže použité k výrobě uzávěru je mimo rámec tohoto článku. Dále uvedená zkouška totožnosti rozlišuje elastomerní a neelastomerní uzávěry, ale nerozlišuje různé druhy pryže. Další zkoušky totožnosti lze provést s cílem zjistit rozdíly mezi určitou šarží a uzávěry použitými k ověřování snášenlivosti. K těmto účelům je možné použít jednu nebo více analytických metod: stanovení relativní hustoty, stanovení síranového popela, stanovení obsahu síry, tenkovrstvou chromatografii extraktu, ultrafialovou absorpční spektrofotometrii extraktu a infračervenou absorpční spektrofotometrii pyrolyzátu.

Zkouška totožnosti

Pružnost. Proužek materiálu o průřezu 1 mm2 až 5 mm2 lze rukou protáhnoutnejméně na dvojnásobek původní délky. Po 1 min natažení na dvojnásobek délky se proužek za 30 s od uvolnění smrští nejméně na 1,2násobek původní délky.

Zkoušky

Roztok S. Nělcolilc nerozřezaných uzávěrů o celkovém povrchu asi 100 cmZ se vaří 5 min ve vodě R ve vhodné skleněné nádobě. Uzávěry se pětkrát promyjí chladnou vodou a převedou se do širokohrdlé baňky (sklo třídy I, 3.2.1), přidá se 200 ml vody R na 100 cm2 povrchu uzávěrů a zváží se. Hrdlo baňky se zakryje hliníkovou fólií nebo kádinlcou z borolcřemičitého slila. Baňka se umístí do autoklávu a teplota se během 20 min až 30 min zvedne na (121 f 2) °C a při této teplotě se zahřívá 30 min. Baňka se nechá pozvolna (asi 30 min) chladnout na pokojovou teplotu a doplní se vodou R na původní hmotnost. Obsah se protřepe a výluh se ihned sleje. Před každou zkouškou se roztok S znovu protřepe. Kontrolní roztok. Připraví se stejným způsobem jako roztok S za použití 200 ml vody R, ale bez uzávěrů.

Vzhled roztoku S. Roztok S neopalizuje intenzívněji než porovnávací suspenze II pro uzávěry typu I a ne více než porovnávací suspenze III pro uzávěry typu II (2.2.1). Roztok S není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok ZŽS (2.2.2, Metoda II). Kysele nebo zásadně reagující látky. Ke 20,0 ml roztoku S se přidá 0,1 ml modře bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení na modré se spotřebuje nejvýše 0,3 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l vS a ke změně zbarvení na žluté se spotřebuje nejvýše 0,8 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance. Zkouška se provede do 4 h od přípravy roztoku S. Roztok S se zfiltruje membránovým filtrem o velikostí pórů asi 0,5 µm. První podíl filtrátu se odstraní. Změří se absorbance (2.2.25) filtrátu při 220 nm až 360 nm proti kontrolnímu roztoku. V uvedené oblasti je absorbance výluhu z uzávěrů typu I nejvýše 0,2 a z uzávěrů typu II nejvýše 4,0. V případě potřeby se filtrát před měřením zředí a naměřená hodnota se přepočítá na původní roztok.

Redukující látky. Zkouška se provede do 4 h od přípravy roztoku S. Ke 20,0 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru.Provede se slepá zkouška s 20,0 ml lcon

Obaly 329

Trolního roztoku. Rozdíl spotřeb odměrného roztoku je nejvýše 3,0 ml pro uzávěry typu I a nejvýše 7,0 ml pro uzávěry typu II.

Těžké kovy (2.4.8). Roztok S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2 µm/ml). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (2 µg Pb/ml).

Rozpustný zinek. Roztok S obsahuje nejvýše 5 µg Zn/ml; stanoví se atomovou absorpční spektrofotometrií (2.2.23, Metoda I; použije se jeden porovnávací roztok).

Zkoušený roztok. K 10,0 ml roztoku S se přidá 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l R~S a zředí se vodou R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok. 1,0 ml základního roztoku zinku (S mg Zn/ml) se zředí vodou R na 1000,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidá 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l R~S a zředí se vodou R na 100,0 ml. Změří se absorbance při 214 nm.

Amonium. 5,0 ml roztoku S se v případě potřeby zalkalizuje hydroxidem sodným PcS a zředí se vodou R na 15,0 ml. Přidá se 0,3 ml tetrajodortutňatanu draselného zásaditého RS. Porovnávací roztok se připraví za použití 10,0 ml základního roztoku amoniaku (1 µg NH~mI), který se zallcalizuje stejně jako zkoušený roztok, zředí se vodou R na 15,0 ml a přidá se 0,3 ml tetrajodortutnatanu draselného zásaditého RS. Po 30 s je žluté zbarvení zkoušeného roztoku nejvýše stejně intenzívní jako zbarvení porovnávacího roztoku (2 lag/ml).

Zbytek po odpaření. 50,0 ml roztoku S se odpaří na vodní lázni do sucha a vysuší při 100 °C až 105 °C. Hmotnost zbytku je nejvýše 0,2 mg pro uzávěry typu I a nejvýše 4,0 mg pro uzávěry typu II.

Těkavé sulfidy. Uzávěry o celkovém povrchu (20 f 1) cm ; v případě potřebyrozřezané, se převedou do kuželové baňky na 100 ml, přidá se 50 ml roztoku kyseliny citronové R (20 g/l). Na ústí baňky se přiloží papír s octanem olovnatým R a upevní se přiložením obrácené váženky. Zahřívá se 30 min v autoklávu při (121 f 1) °C. Černá skvrna na papíru je nejvýše stejně intenzívní jako skvrna porovnávacího roztoku, který byl připraven současně stejným způsobem za použití 0,154 mg sulfidu sodného R a 50 ml roztoku kyseliny citronové R (20 g/l).

Pro zkoušky prostupnosti, drobivosti a těsnosti po vpichu se uzávěry připraví tak, jakje popsáno při přípravě roztoku S, a nechají se uschnout.

Prostupnost. Tato zkouška se provede s uzávěry určenými kpropíchnutí injekční jehlou. 10 vhodných lahviček se naplní na jmenovitý objem vodou R a uzavřou se zkoušenými uzávěry, které se zajistí běžným způsobem. Pro každý uzávěr se použije nová silikonovaná dlouze zkosená injekční jehla (úhel zkosení 10 ° až 14 °, viz ISO 7864 Sterilní inj ekční j ehly pro j ednorázové použití) s vněj - ším průměrem 0,8 mm, kterou se uzávěr probodne kolmo k povrchu. Síla potřebná k probodnutí se stanoví s přesností ±0,25 N (25 gf), je u všech uzávěrů nejvýše 10 N (1 kgp).

Drobivost. Tato zkouška se provede s uzávěry určenými k propíchnutí injekční jehlou. Jsou-li uzávěry určeny pro vodné přípravky, naplní se dvanáct čistých lahviček vodou R 4 ml pod jmenovitý objem lahvičky. Lahvičky se uzavřou zkoušenými uzávěry, které se zajistí obvyklým způsobem, a nechají se stát 16 h. Jsou-li uzávěry určeny pro tuhé přípravky, uzavře se dvanáct čistých lahviček zkoušenými uzávěry. Sililconovaná dlouze zkosená injekční jehla (úhel zkosení 10° až 14°, viz ISO 7864 Sterilní injekční jehly pro jednorázové použití) s vnějším průměrem 0,8 mm se nasadí na čistou injekční stříkačku. Do lahvičky se vstříkne 1 ml vody R a odebere se 1 ml vzduchu; tento postup se opakuje čtyřikrát. Každý uzávěr se probodne čtyřikrát na jiném místě, pro každý uzávěr se použije nová jehla a dbá se na to, aby se jehla při zkoušce neotupila. Obsah lahvičky se zfiltruj e filtrem o velikostí pórů asi 0,5 µm a úlomky pryže viditelné prostým okem se spočítají. Celkový počet úlomků je nejvýše pět. Tento limit vychází z předpokladu, že úlomky o průměru 50 µm

A větším jsou viditelné prostým okem. V případě pochybnosti nebo rozporu se úlomky pozorují mikroskopem k ověření jejich původu a velikostí.

Těsnost po vpichu. Tato zkouška se provede s uzávěry určenými pro opakovaný injekční odběr. Deset vhodných lahviček se naplní na jmenovitý objem vodou R a uzavřou se zkoušenými uzávěry, které se zajistí obvyklým způsobem. Pro každý uzávěr se použije nová injekční jehla s vnějším průměrem 0,8 mm, kterou se uzávěr desetkrát probodne pokaždé na jiném místě. Lahvičky se ponoří ve svislé poloze do roztoku modři methylenové R (1 g/l) a vnější tlak se sníží na 10 min o 271cPa. Tlak se vyrovná a lahvičky se nechají ještě 30 min ponořeny. Lahvičky se vyjmou a povrch se opláchne. V žáďné lahvičce nejsou stopy zbarvení obsahu.