5.2.8 Minimalizace rizika přenosu původců zvířecí spongiformní encefalopatie léčivými přípravky

2001

1 Obecné poznámky

2 Rozsah obecné stati

3 Výroba (včetně sběru ry"chozích materiálů)

3.1 Zvířata jako zdroj materiálu

3.2 Části zvířecích těl, tělní tekutiny a sekrety jako výchozí materiály 3.3 Validace postupu

3.4 Stáří zvířat

3.5 Specifické výrobky

4 Závěrečné poznámky

1 Obecné poznámky

Přenosné spongiformní encefalopatie (TSE) zahrnují scrapie ovcí a koz, syndrom chronického chřadnutí jelenů a losů, bovinní spongiformní encefalopatie (BSE) skotu, stejně jako kuru a Creutzfeldt-Jakobovu chorobu (CJD) lidí. Původci těchto onemocnění se pomnožují v nakažených jedincích bez známek infekce prokazatelné in vivo dostupnými diagnostickými metodami. Po uplynutí inkubační doby, která může trvat až několik let, vyvolá původce onemocnění končící smrtí. Není znám způsob léčby.

Diagnóza je založena na klinických příznacích s posmrtným histopatologickým potvrzením charakteristických mozkových lézí nebo detekcí fibrilárních bílkovin specifických pro spongiformní encefalopatie. Pro potvrzení se rovněž může použít prokázání infekce inokulací suspektní tkáně na vnímavých cílových druzích nebo laboratorních zvířatech, inkubační doba je však několik měsíců až roků. Byl zaznamenán iatrogenní přenos spongiformních encefalopatií. Náhodný přenos scrapie u ovcí způsobilo použití vakcíny proti louping ill připravené ze směsi formaldehydem ošetřeného mozku a sleziny ovcí, do níž se nedopatřením dostaly tkáně ovce nakažené scrapie. U člověka byly popsány případy přenosu CJD, které se přisuzují opakovanému parenterálnímu podání růstového hormonu a gonadotropinu získaných z hypofýz zemřelých. Případy CJD byly také přisouzeny použití kontaminovaných nástrojů v mozkové chirurgii a při transplantacích lidských meningů a rohovky.

Informace o vlastnostech těchto původců jsou omezené. Jsou extrémně odolné vůči většině chemických a fyzikálních postupů inaktivujících běžné viry a nevyvolávají detegovatelnou imunitní odpověď. Existují přirozené bariéry,

Pharmeuropa 13, 1, 48 (2001). Závazné od l. 1. 2001.

které omezují mezidruhové šíření infekce, ale za určitých okolností mohou být překonány. To obvykle závisí na kmeni, dávce, cestě expozice a velikostí druhové bariéry. Studie na laboratorních zvířatech ukázaly, že nejúčinnější cestou je intracerebrální inokulace.

Lidé byli přirozeně vystavováni původci scrapie ovcí po nejméně 200 let, ale navzdory rozsáhlým epidemiologickým studiím, nebyly známky přenosu scrapie na člověka zjištěny. BSE byla poprvé rozpoznána ve Velké Británii v roce 1986. Bylo postiženo velké množství skotu a jednotlivých stád. Je jasné, že BSE je infekce přenosná krmivem. V ostatních zemích se vyskytly ojedinělé případy BSE, bud' u zvířat dovezených z Velké Británie, nebo u tuzemských zvířat. Tak, jak se liší biologické vlastnosti původce BSE od vlastností původce scrapie, je možné si představit i odlišnosti druhových bariér. Existují přesvědčivé důkazy, že nová varianta CJD je způsobena původcem, ktery" je zodpovědný za BSE u skotu.

Výskyt nové variantní formy lidské CJD vyvolal další znepokojení z možného přenosu původce BSE na člověka. Se skutečnou obezřetností je třeba postupovat v případech, kdy jsou pro výrobu léčivých přípravků používány biologické materiály od druhů postihovaných těmito chorobami jinak, než po experimentální čelenži, především od bovinních druhů.

Pro minimalizaci rizika kontaminace se tudíž má postupovat podle níže uvedených doporučení. Přesto, že je tato stať obecná, mělo by se zdůraznit, že možná rizika spojená s podáváním léčivých přípravků mají být posuzována samostatně podle specifických okolností a dostupných znalostí.

2 Rozsah obecné stati

Tato obecná stať bere v úvahu důsledky TSE pro léčivé přípravky a zaměřuje se na opatření k minimalizaci rizika přenosu jejich použitím. Týká se to materiálů živočišného původu, zvláště materiálů pocházejících z přežvýkavců, použitých pro výrobu:

- léčivých látek,

- pomocných látek,

- surovin nebo vstupních materiálů a zkoumadel používaných ve rýrobě (např. hovězí sérový albumin, enzymy, živná média, včetně médií určených pro přípravu bank pracovních buněk nebo nových bank základních buněk).

Tato stať se také týká materiálů, které přicházejí do přímého styku s výrobním zařízením a které jsou proto možnými zdroji kontaminace, např. ve zkušebních médiích používaných při validaci výrobních prostor a zařízení.

Tato stat' se vztahuje na materiál ze všech přežvýkavců. Navržená opatření platí zvláště pro bovinní materiál s možností přizpůsobení na materiál z ovcí, koz a ostatních druhů, u kterých je známa vnímavost k TSE, vyvolaná jinak než po experimentální čelenži.

Ve světle současných vědeckých poznatků a bez ohledu na geografický původ není u mléka pravděpodobné riziko TSE kontaminace. Z tohoto důvodu mléko a suroviny pocházející pouze z mléka jsou vyloučeny z oblasti působnosti této stati za předpokladu, že mléko je získáváno ze zdravých zvířat za stejných podmínek jako mléko určené ke konzumaci lidmi. Suroviny pocházející z mléka přežvýkavců, vyrobené za použití jiných materiálů z přežvýkavců (např. rozklad kaseinu pankreatickými enzymy), nejsou vyloučeny z oblasti působení této stati kvůli použití těchto dalších materiálů z přežvýkavců.

Suroviny získané z vlny a srsti přežvýkavců, jako je lanolin, alkoholy z vlny a aminokyseliny, jsou rovněž vyloučeny z oblasti působnosti této stati, pokud vlna a srst pochází ze živých zvířat. Suroviny získané z vlny a srsti přežvýkavců vyrobené za použití jiných materiálů z přežvýkavců (jako jsou pankreatické enzymy) nejsou vyloučeny z oblasti působení této stati kvůli použití těchto dalších materiálů z přežvýkavců.

Tato stať se má číst spolu s různými Rozhodnutími Komise Evropského Společenství postupně zaváděnými od roku 1991. Kde je to vhodné, jsou odkazy uvedeny přímo v textu.

3 Výroba (včetně sběru výchozích materiálů)

Kde mají výrobci léčivých přípravků možnost si vybrat mezi použitím materiálu z přežvýkavců nebo nepřežvýkavců, má přednost použití materiálu z nepřežvýkavců. Nahradit zdroje materiálu z přežvýkavců materiálem jiných druhů, o nichž je známo, že mohou být nakaženy TSE nebo které mohou být experimentálně nakaženy perorální cestou, není normálně přijatelné.

Výrobci mají uvádět údaje o zdroji materiálů (včetně geografického původu zvířat) a ostatních opatřeních vedoucích k minimalizaci rizika přenosu původců TSE. Výrobci léčivých přípravků mají provést audit u dodavatele těchto materi

álů, aby se ujistili, že zdroje těchto materiálů i manipulace s nimi jsou v souladu s touto obecnou statí a s odpovídajícími systémy kontroly jakosti.

Riziko přenosu původců infekce může být velmi sníženo kontrolou určitého počtu parametrů. K těmto parametrům patří:

- zdroj zvířat,

- povaha živočišné tkáně používané ve výrobě, - výrobní postup(y).

Žádný jednotlivý přístup sám nezajistí bezpečnost výrobku. Z toho důvodu je třeba, aby se pro minimalizaci rizika kontaminace tři výše uvedené přístupy vzájemně doplňovaly.

3.1 Zvířata jako zdroj materiálu

Pečlivý výběr zdroje vstupních materiálů je nejdůležitějším kritériem pro zajištění bezpečnosti léčivých přípravků. 3.1.1 Nejuspokojivější zdroj materiálů je ze zemí, ve kterých nebyly hlášeny případy BSE a které mají:

- povinné hlášení,

- povinné klinické a laboratorní ověřování u podezřelých případů.

Mají být dostupné oficiální certifikace. Dále má být zajištěno, že riziko infekce BSE není vnášeno následujícími faktory:

- dovoz skotu ze zemí s vysokou incidencí BSE, - dovoz potomstva napadených samic,

- použití krmiva z masa a kostí, obsahujícího bílkoviny přežvýkavců, které pocházejících ze zemí s vysokým i nízkým výskytem BSE, nebo neznámého původu.

3.1.2 Materiály mohou také pocházet ze zemí, kde byl zaznamenán nízký počet původních případů, když současně s faktory uvedenými v 3.1.1 ještě platí:

- těla všech uhynulých nakažených zvířat byla zničena, - potomstvo nakažených samic nebylo použito,

- je zakázáno krmit přežvýkavce bílkovinami pocházejícími ze savců.

Zvířata sloužící jako zdroj se mají narodit po zavedení zákazu tohoto krmení. Pokud není datum narození zvířat známo, může být bezpečnost zdrojů zvažována z dat zavedení zákazu tohoto krmení a inkubační doby TSE.

Stáda s ohlášenými případy výskytu BSE se nepoužívají jako zdroj vstupních materiálů.

3.1.3 Nemohou být použity vstupní materiály, pocházející ze zemí s vysokým výskytem BSE

Současně s těmito opatřeními mají výrobci léčivých přípravků vysvětlit strategii získávání zdrojů ve vztahu ke kategoriím materiálů, k množství výchozího materiálu a k zamýšlenému použití hotových léčivých přípravků. V dodávajících zemích mohou výchozí materiály s mimořádným stupněm bezpečnosti poskytovat dobře monitorovaná stáda.

3.2 Části zvířecích těl, tělní tekutiny a sekrety jako výchozí materiály

U zvířat nakažených TSE mají různé orgány a sekrety různý stupeii nakažlivosti. Na základě údajů z přirozené scrapie se orgány, tkáně a tekutiny třídí do čtyř hlavních skupin nesoucích různá potenciální rizika, jak je uvedeno v tabulce níže. Ačkoliv je nyní známo, že rozdělení nakažlivosti u skotu postiženého BSE se zdá být mnohem omezenější, má se pro výběr vstupního materiálu v klasifikaci tkání a tělesných tekutin podle tabulky i dále pokračovat. Kategorie v tabulce jsou pouze indikativní a je důležité věnovat pozornost následujícím bodům:

- klasifikace tkání uvedená v přiložené tabulce je založena na titraci nakažlivosti na myších při intracerebrálním podání, v experimentálních modelech používajících kmeny adaptované na laboratorní zvířata se mohou vyskytnout vyšší tury a mírně odlišné třfděnf tkáni,

- za určitých situací může dojít ke křížové kontaminaci tkání různé kategorie nakažlivosti, možné riziko bude ovlivněno okolnostmi, za nichž se tkáně odebírají, zejména stykem materiálu málo rizikové skupiny s materiálem ze skupiny vysoce rizikové, křížová kontaminace některých tkání se může zvýšit, jsou-li nakažená zvířata porážena omráčením prostupujícím do mozku (upoutaný projektil) nebo když se mozek a mícha rozřezávají pilou, riziko křížové kontaminace se sníží, jestliže se tělesné tekutiny odebírají s minimálním poškozením tkáně a buněčné složky se odstraní a jestliže

se fetální krev odebírá, aniž by došlo ke kontaminaci ostatními mateřskými i fetálními tkáněmi, včetně placenty, amniotické a alantoidní tekutiny,

- riziko způsobené křížovou kontaminací závisí na několika doplňujících se faktorech, včetně: - přijetí opatření k vyloučení kontaminace v průběhu odběru tkání (viz výše),

- úrovně kontaminace (množství kontaminované tkáně),

- postupů, jimž bude materiál vystaven v průběhu výroby. Výrobci léčivých přípravků mají uvést odhad výše rizika.

Relativní litry nakažlivosti scrapie ve tkáních a tělních tekutinách přirozeně nakažených ovcí a koz s klinickými příznaky scrapiet

Kategorie I

Vysoká nakažlivost mozek, mícha, (oko)

Kategorie II

Střední nakažlivost ileum, mízní uzliny, proximální kolon, slezina, mandle, (tvrdá plena, epifýza, placenta), mozkomtšní mok, hypofýza, nadledviny

Kategorie III

Nízká nakažlivost distální kolon, nosní sliznice, periferní nervy, kostní dřeň, játra, plíce, slinivka břišní, balík

Kategorie IV

Nezjištěná nakažlivosti krevní sraženiny, výkaly, srdce, ledviny, mléčná žláza, mléko, vaječníky, sliny, slinné žlázy, semenné váčky, krevní sérum, kosterní svalovina, varlata, štítná žláza, děloha, fetální tkáně, (žluč, kosti', chrupavčitá tkáti, vlasy, kůže, moč)

Validace postupu

Kontrolované zdroje jsou nejdůležitějším kritériem pro dosažení dostatečné bezpečnosti přípravků vzhledem k prokázané rezistenci původců TSE na většinu inaktivačních postupů.

Validační studie postupů na odstranění/inaktivaci jsou nesnadno interpretovatelné, neboť je nezbytné vzít v úvahu přirozené vlastnosti materiálu použitého k zátěži ve vztahu k přirozené infekci, projekt studie (včetně průběhu pokusu) a metodu detekce původce (stanovení in vitro nebo in vivo) po přidání zátěže a po ošetření. Pro vývoj a pochopení nejdůležitějších metodik validačních studií je nezbytný další výzkum. Z toho důvodu nejsou validační studie v současné době obecně požadovány. Jsou-li však ve výrobě uvedeny postupy k odstranění nebo inaktivaci původce TSE, je nutno je doložit validační studií. Validační studie jsou pro jednotlivé výrobní postupy specifické.

Kromě dílčích omezení, která jsou uvedena u TSE validačních studií a jejich interpretace, je nejméně snadné identifikovat kroky k účinnému odstranění nebo inaktivaci původce TSE v průběhu výroby biologických léčivých přípravků. Výrobci jsou podněcováni k pokračování svých výzkumů v metodách na odstraňování nebo inaktivaci, aby určili kroky/postupy, které by přispěly k bezpečnému odstranění nebo inaktivaci původců TSE.

V každém případě má, pokud možno, výrobní postup podat vhodné informace o metodách, jež jsou uvažovány pro inaktivaci nebo odstranění původce TSE.

Určité výrobní postupy mohou významně přispět ke snížení rizika kontaminace TSE, např. postupy používané při zpracování loje a jeho derivátů, viz dále.

3.4 Stáří zvířat

Nakažlivost TSE vzrůstá v průběhu několikaleté inkubační doby, proto je vhodnější používat jako zdroje mladá zvířata.

3.5 Specifické výrobky

Lůj používaný jako výchozí materiál pro výrobu lojových derivátů má být vyráběn důkladnou, přísnou a bezpečnou metodou, jako jsou metody uvedené v mezinárodních předpisech. Lojové deriváty, jako glycerol a mastné kyseliny, které jsou vyráběny z loje jistícími postupy, byly předmětem specifického zvažování a jsou považovány za pravděpodobně neinfekční. Pří~dady jistících postupů jsou:

transesterifikace nebo hydrolýza: nejméně 20 min při nejméně 200 °C pod tlakem (výroba glycerolu, mastných kyselin a jejich esterů),

zmýdelnění roztokem hydroxidu sodného 12 mol/l (výroba glycerolu a mýdla): - výroba v šaržích: nejméně 3 h při nejméně 95 °C,

- kontinuální výroba: nejméně 8 min nebo ekvivalentní, při nejméně 140 °C a tlaku 2 barů (2000 hPa).

• Želatina

Pro výrobu želatiny z hovězích kostí4 je nutné pro dosažení bezpečnosti výrobku dodržet všechny následující parametry:

- geografický původ zdroje zvířat,

- lebky a míchy mají být ze vstupního materiálu odstraněnys,

- doporučuje se vyloučit také obratle, zvláště v závislosti na geografickém původu, - běžně upřednostňovanou metodou výroby je alkalický postup,

- pro monitorování výrobních postupů a pro popis šarží (např. definice šarže, oddělení šarží, čištění mezi šaržemi ...) se mají použít systémy, jako je certifikace ISO 9000 a HACCP (analýza rizik a la-itických kontrolních bodů), - mají se zavést vhodné postupy pro zajištění vysledovatelnosti a provést audit dodavatelů vstupních materiálů. Pro želatinu z hovězí kůže:

- je třeba se vyvarovat křížové kontaminaci s možným infekčním materiálem. Výrobci léčivých přípravků mají předložit odhad rizika.

Závěrečné poznámky

Odhad rizika spojeného s TSE vyžaduje pečlivé zvážení všech citovaných parametrů a zejména u přípravků vyráběných farmaceutickým průmyslem se má vyloučit použití materiálů ze zvířat, o nichž je známo, že jsou vnímavá na TSE (jinak než experimentální čelenží). Přijatelnost jednotlivých léčivých přípravků, které tyto materiály obsahují nebo které mohou takové materiály v důsledku výroby obsahovat, bude záviset na řadě faktorů, včetně:

- zdokumentování a zaznamenání zdroje zvířat,

- povahy zvířecích tkání použitých ve výrobě,

- postupu (postupů) výroby,

- způsobu podání,

- množství tkáně používané pro léčivé přípravky,

- nejvyšší terapeutické dávce (denní dávce a trvání léčby), - zamýšlené užití výrobku.

Výrobci léčivých přípravků z materiálů živočišného původu jsou odpovědni za výběr a ověřeni přiměřených opatření. V úvahu se musí vzít stav vědy a technologie.

Nicméně posláním této obecné stati je osvětlit, že potenciální rizika spojená s daným léčivým přípravkem se mají individuálně posuzovat na základě specifických okolností a současných znalostí.

Tato doporučení se mají také použít při posuzování jednotlivých výrobků na principu hodnocení rizika a užitku.

~ Tkáně uvedené v závorkách nebyly v původních studiích titrovány, ale jejich relativní nakažlivost je dána jinými údaji o spongiformních encefalopatiích. Materiály, které nejsou uvedeny, se klasifikují analogicky podle uvedených materiálů na základě jejich složení.

Z V biologických zkouškách nebyla přenesena infekce, při aplikaci tkáně v množství do 5 mg do mozku hlodavců. Pro lebky a obratle, viz též bod 3.2 týkající se křížové kontaminace.

a Za výchozí materiál jsou považovány kosti před odmaštěním.

5 Budoucí geografické rozšíření BSE/TSE nelze předpovědět. Mohou nastat jakékoliv změny v geografickém rozšíření BSE/TSE podle nejhoršího scénáře se stažením léčivých přípravků obsahujících želatinu. Vzhledem k tomu, že želatinu obsahuje velký počet léčivých přípravků jako látku pomocnou a k délce doby, která uplyne u želatiny od výroby do konce doby použitelnosti léčivých přípravků, jakékoliv vyřazení by muselo mít dramatické důsledky pro zásobování základními léčivými přípravky. Proto by měly být lebky a mícha odstraňovány z výchozích materiálů pro želatinu z hovězích kosti, at' už je geografický původ zdroje zvířat jakýkoliv.