Levocabastini hydrochloridum

2001

Levokabastiniumchlorid

Je to (3S, 4R)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]-4-karboxy-3-methylpiperidiniumchlorid¹⁾. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C₂₆H₃₀ClFN₂O₂.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu, těžce rozpustný v lihu 96% a v roztoku hydroxidu sodného R (2 g/l).

Zkoušky totožnosti

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety levokabastiniumchloridu CRL.
2. 50 mg se rozpustí ve směsi 0,4 ml amoniaku 17,5% RS a 2 ml vody R. Smíchá se, nechá se 5 min stát a zfiltruje se. Filtrát se okyselí kyselinou dusičnou zředěnou RS; vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).
3. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,250 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -102° až -106°, počítáno na vysušenou látku; stanoví se s roztokem S.

Příbuzné látky. Stanoví se kapilární elektroforézou (2.2.47). Roztoky se připraví těsně před použitím.

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného R (2 g/l) a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,5 mg levokabastiniumchloridu CRL a 2,5 mg levokabastinu nečistoty D CRL se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného R (2 g/l) a zředí se jím na 200,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí roztokem hydroxidu sodného R (2 g/l) na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí roztokem hydroxidu sodného R (2 g/l) na 10,0 ml.

Micelární elektrokinetická chromatografie se obvykle provádí za použití:

• křemenné kapiláry s efektivní délkou 0,5 m a vnitřním průměrem 75 μm,
• elektrolytu připraveného takto: 1,08 g dodecylsíranu sodného R a 0,650 g hydroxypropyl-β-cyklodextrinu R se rozpustí v 5 ml 2-propanolu R a zředí se na 50,0 ml tlumivým roztokem o pH 9,0 připraveným takto: 1,39 g kyseliny borité R se rozpustí ve vodě R a pH se upraví na hodnotu 9,0 hydroxidem sodným 1 mol/l RS (asi 9 ml) a zředí se vodou R na 100,0 ml,
• spektrofotometrického detektoru, 214 nm,
• doby nástřiku 5 s, za tlaku nástřiku: 3450 Pa,
• gradientu proudu:

Teplota kapiláry se udržuje na 50 °C.
Kapilára se ustaluje 2 min roztokem hydroxidu sodného R (2 g/l) a pak nejméně 5 min elektrolytem.

Nastříkne se porovnávací roztok (a). Pokud je elektroforegram zaznamenáván za předepsaných podmínek, jsou migrační časy: levokabastinu asi 28 min a nečistoty D asi 30 min. Zkoušku lze hodnotit, pokud je rozlišení mezi píky levokabastinu a nečistoty D nejméně 4. Pokud je to nutné, upraví se gradient proudu.

Nastříkne se roztok hydroxidu sodného R (2 g/l) jako kontrolní roztok, zkoušený roztok a porovnávací roztok (b). Na elektroforegramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na elektroforegramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na elektroforegramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %). Nepřihlíží se k píkům získaným s kontrolním roztokem a k píkům s plochou menší než 0,1 násobek plochy hlavního píku na elektroforegramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0, 5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0, 1 %;stanoví se s 1,00 g v platinovém kelímku.

Stanovení obsahu

0,175 g se rozpustí v 50 ml lihu 96%, přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi prvním a třetím inflexním bodem.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 22,85 mg C₂₆H₃₀ClFN₂O₂.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

Kvalifikované nečistoty: A, B, C, D, E.
Jiné detegovatelné nečistoty. F, G, H, I.

1. R¹ = R² = R³ = H: kyselina (3S, 4R)-4-fenyl-1-(4-fenyl-cis-4-kyancyklohexyl)-3-methylpiperidin-4-karboxylová²⁾,
2. R¹ = R² = H, R³ = F: kyselina (3S, 4R)-4-fenyl-1-[4-(2-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová³⁾,
3. R¹ = H, R² = F, R³ = H: kyselina (3S, 4R)-4-fenyl-1-[4-(3-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová⁴⁾,
4. kyselina 4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]piperidin-4-karboxylová⁵⁾,
5. kyselina (3S, 4R)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-trans-4-kyancyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová⁶⁾,
6. kyselina (3S, 4R)-4-fenyl-3-methylpiperidin-4-karboxylová,
7. kyselina (3S, 4R)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-cis-4-karbamoylcyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová⁷⁾,
8. 1-(4-fluorfenyl)-4-oxocyklohexan-1-karbonitril,
9. kyselina (3S, 4S)-4-fenyl-1-(4-(4-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová⁸⁾.

¹⁾ (3S, 4R)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-r-4-kyancyklohexan-c-1-yl]-4-karboxy-3-methylpiperidinium-chlorid
²⁾ kyselina (3S, 4R)-4-fenyl-1-(4-fenyl-r-4-kyancyklohexan-c-1-yl)-3-methylpiperidin-4-karboxylová
³⁾ kyselina (3S, 4R)-4-fenyl-1-[4-(2-fluorfenyl)-r-4-kyancyklohexan-c-1-yl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová
⁴⁾ kyselina (3S, 4R)-4-fenyl-1-[4-(3-fluorfenyl)-r-4-kyancyklohexan-c-1-yl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová
⁵⁾ kyselina 4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-r-4-kyancyklohexan-c-1-yl]piperidin-4-karboxylová
⁶⁾ kyselina (3S, 4R)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-r-4-kyancyklohexan-t-1-yl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová
⁷⁾ kyselina (3S, 4R)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-r-4-karbamoylcyklohexan-c-1-yl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová
⁸⁾ kyselina (3S, 4S)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-r-4-kyancyklohexan-c-1-yl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová