Quinidini sulfas dihydricus

R99

Dihydrát chinidiniumsulfatu

Synonyma. Chinidini sulfas, Chinidinium sulfuricum, Quinidini sulfas

Je to dihydrát bis{2-[(S)-(6-methoxychinolin-4-yl)hydroxymethyl]-(2R,4S,5R)-5-vinylchinukli­dinium}sulfatu. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₄₀H₅₀N₄O₈S.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek nebo jemné bezbarvé jehličkovité krystalky. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný ve vroucí vodě a v lihu 96%, prakticky nerozpustný v acetonu.

Zkoušky totožnosti

1. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R. Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. Porovnávací roztok. 0,10 g chinidiniumsulfatu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 mi. Na vrstvu se nanese odděleně po 5 µl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů diethylaminu R, etheru R a toluenu R (10 + 24 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu vzduchu a vyvíjení se opakuje. Pak se vrstva 30 min suší při 105 °C v sušárně a po ochlazení se postříká zkoumadlem jodoplatičitým R. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.
2. Asi 5 mg se rozpustí v 5 ml vody R, přidá se 0,2 ml bromové vody RS a 1 ml amoniaku zředěného RS2; vzniká zelené zbarvení.
3. 0,1 g se rozpustí ve 3 ml kyseliny sírové zředěné RS, zředí se vodou R na 100 ml a pozoruje se v ultrafialovém světle při 366 nm; vznikne intenzivné modrá fluorescence, která téměř zmizí po přidání 1 ml kyseliny chlorovodíkové R.
4. Asi 50 mg se rozpustí v 5 ml horké vody R, po ochlazení se přidá 1 ml dusičnanu stříbrného RS1 a promíchá se skleněnou tyčinkou; po několika minutách vznikne bílá sraženina, která se rozpustí po přidání kyseliny dusičné zředěné RS.
5. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na sírany (2.3.1).
6. Zkouška Hodnota pH, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,500 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí sejí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než barevný porovnávací roztok ZŽ₆ (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 6,8; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,10 g zkoušené látky ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +275° až +290°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok S.

Jiné chinové alkaloidy. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, v 5 ml mobilní fáze a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg chininiumsulfatu CRL se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, v 5 ml mobilní fáze a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg chinidiniumsulfatu CRL se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, v 5 ml mobilní fáze a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). K 1 ml porovnávacího roztoku (a) se přidá 1 ml porovnávacího roztoku (b).

Porovnávací roztok (d). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 10 mg thiomočoviny R se rozpustí v mobilní fázi a zředí sejí na 10 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,15 m až 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikage­lem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm nebo 10 µm),
• mobilní fáze, která je připravená následujícím způsobem: 6,8 g dihydrogenfosforečnanu drasel­ného R a 3,0 g hexylaminu R se rozpustí v 700 ml vody R, pH se upraví kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu 2,8, přidá se 60 ml acetonitrilu R a zředí se vodou R na 1000 ml; průto­ ková rychlost je 1,5 ml/min,
• spektrofotometrického detektoru nastaveného na 250 nm pro záznam chromatogramu porovná­vacího roztoku (e) a na 316 nm pro ostatní roztoky.

Odděleně se nastříkne 10 µl porovnávacího roztoku (b) a 10 µl porovnávacího roztoku (e). Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi tak, aby na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byl kapacitní poměr píku chinidinu 3,5 až 4,5, přičemž se t_R vypočítá z píku thiomočoviny na chromatogramu porovnávacího roztoku (e).

Pak se odděleně nastříkne po 10 µl porovnávacích roztoků (a), (b), (c) a (d). Na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je hlavní pík odpovídající chininu a pík odpovídající dihydrochininu, jehož retenční čas vztažený k chininu je asi 1,4. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je hlavní pík odpovídající chinidinu a pík odpovídající dihydrochinidinu, jehož retenční čas vztažený k chinidinu je asi 1,2. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou 4 píky odpovídající chinidinu, chininu, dihydrochinidinu a dihydrochininu, které se identifikují porovnáním retenčních časů s retenčními časy odpovídajících píků na chromatogramech porovnávacích roztoků (a) a (b).

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je rozlišení mezi píky chininu a chinidinu nejméně 3,0 a rozlišení mezi píky dihydrochinidinu a chininu je nejméně 2,0; na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) je poměr signálu hlavního píku k šumu nejméně 4.

Nastříkne se 10 µl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času hlavního píku. Pak se vypočte obsah příbuzných látek v procentech z ploch píků na chromatogamu zkoušeného roztoku obvyklým postupem (metoda normalizace). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d). Obsah dihydrochinidinu není vyšší než 15 %; obsah žádné příbuzné látky eluované před chinidinem není vyšší než 5 %; obsah žádné další příbuzné látky není vyšší než 2,5 %.

Bor. Pokud je to možné, nepoužívají se skleněné nádoby.

Zkoušený roztok. 1,00 g se rozpustí ve směsi obsahující 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové R a 4,0 ml vody R.

Porovnávací roztok. 0,572 g kyseliny borité R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidají 3,0 ml vody R a 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové R.

Kontrolní roztok. 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové R se smíchá se 4,0 ml vody R.

Ke zkoušenému roztoku, porovnávacímu roztoku a kontrolnímu roztoku se přidají 3,0 ml roztoku 2-ethyl-1,3-hexandiolu R (100 g/l) v dichlormethanu R, 1 min se protřepává a nechá se 6 min stát. K 1,0 ml spodní vrstvy se přidají 2,0 ml roztoku kurkumiriú R (3,75 g/l) v kyselině octové bezvodé R a 0,3 ml kyseliny sírové R a promíchá se. Po 20 min se přidá 25,0 ml lihu 96% R a opět se promíchá. Kontrolní roztok má žluté zbarvení; červené zbarvení zkoušeného roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku (5 µg/g).

Ztráta sušením (2.2.32). 3,0 % až 5,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 130 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí ve směsi 20 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,15 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru. 1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 24,90 mg C₄₀H₅₀N₄O₈S.

Uchovávání

Chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. chinin,
2. (S)-(4-chinolyl)[(2R,4S,5R)-5-vinylchinuklidin-2-yl]methanol (cinchonin),
3. (S)-(6-methoxychinolin-4-yl)[(2R,4S,5R)-5-ethylchinuklidin-2-yl]methanol (dihydrochinidin).