Inhalanda

2001

Inhalační přípravky

Jsou to tekuté nebo tuhé přípravky určené k podání ve formě par nebo aerosolů do plic k místnímu nebo celkovému účinku. Obsahují jednu nebo několik léčivých látek rozpuštěných nebo dispergovaných ve vhodném vehikulu.

Inhalační přípravky mohou, podle typu přípravku, obsahovat propelenty, rozpouštědla, ředidla, protimikrobní přísady, solubilizátory nebo stabilizátory apod. Pomocné látky nemají nepříznivý účinek na funkci mukózy nebo cilií v dýchacích cestách. inhalační přípravky se dodávají ve vícedávkových nebo jednodávkových obalech. jsou-li v tlakovém balení, vyhovují požadavkům článku Praeparata pharmaceutica in vasis cum pressu.

Přípravky určené k podání ve formě aerosolů (disperze pevných nebo kapalných částic v plynu) se aplikují jedním z těchto zařízení:

• rozprašovačem (nebulizerem),
• dávkovacím tlakovým inhalátorem,
• inhalátorem pro suchý prášek.

Výroba

Při vývoji inhalačního přípravku obsahujícího protimikrobní přísadu má být prokázána účinnost této přísady k uspokojení oprávněné autority. Vhodná metoda zkoušení a kritéria pro posouzení konzervačních vlastností v daném složení přípravku jsou popsány ve stati Účinnost protimikrobních konzervačních látek (5.1.3).

Kontrola velikostí inhalovaných aerosolových částic zajistí, aby se podstatná část částic dostala do plic. Frakce jemných částic inhalačních přípravků se stanoví vhodnou metodou pro Aerodynamické stanovení jemných částic (2.9.18).

Při stanovení stejnoměrnosti podané dávky může výrobce použít alternativní postupy posuzující více inhalátorů. Tak má být zajištěno splnění lékopisných požadavků u všech inhalátorů.

Tlakové dávkovací inhalátory jsou zkoušeny na těsnost a kontaminaci cizími částicemi.

Označování

v označení na obalu dávkovaného přípravku se uvede:

• aplikační dávka, s výjimkou přípravků, pro které byla dávka pevně stanovena jako odměřená dávka,
• kde je to vhodné, počet podání (střiků, insuflací) z balení pro dosažení minimální doporučené dávky,
• počet dávek v balení přípravku.

Kde je to vhodné, v označení na obalu se uvádějí názvy všech protimikrobních přísad.

Inhalanda liquida

Tekuté inhalační přípravky

Lze rozlišit tři druhy tekutých inhalačních přípravků:

1. přípravky určené k vypařování,
2. tekutiny k rozprašování,
3. dávkované tlakové přípravky pro inhalaci.

Tekuté inhalační přípravky jsou roztoky nebo disperze. disperze jsou snadno homogenizovatelné protřepáním a jsou natolik stabilní, aby bylo umožněno podání správné dávky. Mohou se použít vhodné pomocné látky.

A. Inhalanda vaporem formantia

Inhalační přípravky tvořící páry

Jsou to roztoky, disperze nebo tuhé přípravky, které se obvykle přidávají do horké vody a výpary se inhalují.

B. liquida nebulam formantia

Tekutiny pro rozprašování

Jsou to přípravky určené k přeměně na aerosoly pomocí kontinuálně pracujících rozprašovačů nebo dávkovacích rozprašovačů. Tvoří je roztoky, suspenze nebo emulze. Ke zlepšení rozpustnosti léčivých látek lze použít vhodná rozpouštědla a solubilizátory.

Kapaliny pro rozprašování v koncentrovaném stavu se před použitím v kontinuálně pracujících rozprašovačích ředí na předepsaný objem předepsanou kapalinou. Kapaliny pro rozprašování mohou být také připraveny z prášků.

Vodné tekutiny v kontinuálně pracujících rozprašovačích mají hodnotu pH 3 až 8,5.

Suspenze a emulze se snadno zhomogenizují protřepáním a zůstávají dostatečně stabilní, což umožní podat správnou dávku.

Vodné přípravky pro inhalaci se dodávají ve vícedávkových obalech. Pokud přípravek nemá přiměřené protimikrobní vlastnosti, může obsahovat vhodnou protimikrobní přísadu v odpovídající koncentraci.

Kontinuálně pracující rozprašovače jsou zařízení přeměňující kapaliny na aerosoly pomocí vysokého tlaku plynů, ultrazvukových vibrací nebo jinými způsoby. Tato zařízení umožňují při vhodné rychlosti tvorbu částic o vhodné velikostí, a tím jejich inhalaci a vpravení do plic.

Dávkovací rozprašovače jsou zařízení přeměňující kapaliny na aerosoly pomocí vysokého tlaku plynů, ultrazvukových vibrací nebo jinými způsoby. Objem kapaliny tvořící aerosol je odměřen tak, aby dávka aerosolu mohla být inhalována jedním vdechnutím.

C. Inhalanda in vasis cum pressu doses emittentia

Dávkované tlakové přípravky pro inhalaci

Jsou to roztoky, suspenze nebo emulze dodávané ve speciálních nádobách (tlakovkách) opatřených dávkovacím ventilem. Tyto přípravky jsou udržovány pod tlakem vhodnými hnacími plyny nebo vhodnou směsí zkapalněných propelentů, které mohou být současně rozpouštědly. Mohou se přidat vhodná rozpouštědla, solubilizátory a stabilizátory.

Podaná dávka je dávka, která je z inhalátoru podána pacientovi. U některých přípravků je dávka pevně stanovena jako odměřená dávka. Odměřenou dávku určuje množství přípravku vložené do zařízení. Odměřenou dávku lze stanovit také přímo.

Zkoušení

Stejnoměrnost podané dávky. Tlakové nádoby se obvykle používají v obrácené poloze. Pro nádoby, s nimiž se pracuje ve vzpřímené poloze, se použije srovnatelná zkouška využívající metod zajišťujících úplné zachycení podané dávky uvolněné z ventilu u vzpřímené tlakovky. Inhalátor se vždy připraví podle pokynů v instrukcích pro pacienta.

Použije se zařízení kvantitativně zachycující podanou dávku.

Vhodné zařízení je na obrázku 1. Skládá se z držáku filtru, sběrné trubice a adaptéru pro náustek inhalátoru. V držáku filtru je podložka pro filtr, např. mřížka z nerezové oceli. Sběrnou trubici lze přišroubovat nebo upevnit k držáku filtru. Adaptér má vzduchotěsně upevnit náustek inhalátoru k zařízení. Použije se adaptér, který zajistí, aby čelo náustku bylo zarovnáno se vstupní částí sběrné trubice. Přípojka na vakuum se spojí se systémem zahrnujícím zdroj vakua a regulaci průtoku. Sání vzduchu procházejícího celým zařízením, zahrnujícím filtr a nasazený inhalátor, je upraveno na rychlost (28,3 ± 1,5) l/min. Vzduch by měl kontinuálně procházet zařízením tak, aby byla vyloučena ztráta léčiva do atmosféry. Držák filtru je uzpůsoben k použití kruhových filtrů o průměru 25 mm. Filtr a další materiály tvořící zařízení jsou kompatibilní s léčivem a rozpouštědly, které se použijí k extrakci léčiva z filtru. Jeden konec sběrací trubice je přizpůsoben k těsnému uchycení kruhového filtru k základní části držáku filtru. Po sestavení jsou jednotlivé spoje zařízení vzduchotěsné. Připojením vakua k držáku filtru veškerý vzduch procházející sběracím zařízením prošel inhalátorem. Hodnotí se první tři dávky z plného obalu přípravku, čtyři dávky z poloprázdného a dále poslední tři dávky podle počtu dávek udaných na obalu.

Není-li v instrukcích pro pacienty předepsáno jinak, třepe se inhalátorem 5 s a vystříkne se jednou do odpadu. Po připojení k zařízení se vystříkne aerosol stisknutím ventilu na dobu zajišťující kompletní výstřik. Celý postup se opakuje, až počet vystříknutí odpovídá minimálně doporučené dávce. Obsah ze zařízení sekvantitativně shromáždí a stanoví se množství léčivé látky.

Postup se opakuje s dalšími dvěma dávkami.

Přípravek se vyprazdňuje do odpadu s přestávkami nejméně 5 s mezi jednotlivými výstřiky tak dlouho, až v obalu zůstane n/2 + 1 dávek, kde n je počet dávek uvedených v označení na obalu. Výše popsaným postupem se nyní stanoví obsahy čtyř dávek.

Přípravek se dále vyprazdňuje do odpadu s přestávkami nejméně 5 s mezi jeďnotlivými výstřiky, až v obalu zůstanou tři dávky. Výše popsaným postupem se nyní stanoví obsahy tří dávek.

U přípravků obsahujících více léčivých látek se provede zkouška stejnoměrnosti podané dávky pro každou účinnou látku.

Obr. 1. Sběrné zařízení pro dávkové tlakové přípravky Rozměry v milimetrech

Tab. 1. Specifikace dílů k obr. 2

obr. 2. Aparatura vhodná ke stanovení stejnoměrnosti podané dávky pro práškové inhalátory

Není-li předepsáno a schváleno jinak, přípravek vyhovuje zkoušce, když nejméně devět z deseti výsledků je v rozmezí 75 % až 125 % průměrné hodnoty a všechny výsledky jsou v rozmezí 65 % až 135 % průměrné hodnoty. Jestliže dva nebo více výsledků je mimo rozmezí 75 % až 125 %, opakuje se zkouška s dalšími dvěma tlakovými nádobami. Nejvýše tři z třiceti výsledků mohou být mimo rozmezí 75 % až 125 % a žádný výsledek není mimo rozmezí 65 % až 135 % průměrné hodnoty.

Dávka jemných částic. Použije se zařízení a postup popsané v článku Přípravky k inhalaci: aerodynamické stanovení jemných částic (2.9.18 přístroj C nebo D) a vypočte se dávka jemných částic.

Počet dávkových jednotek v nádobce. Tlaková nádoba s přípravkem (inhalátor) se stisknutím ventilu vyprázdní do odpadu vždy nejméně po 5 s. Celkový počet takto zjištěných dávkových jednotek není menší, než je uvedeno v označení. (Tuto zkoušku lze kombinovat se zkouškou na stejnoměrnost podaných dávek.)

Pulveres ad inhalationem

Prášky k inhalaci

Jsou to přípravky ve formě jednodávkových dělených prášků nebo vícedávkových nedělených prášků. Pro usnadnění použití mohou být léčivé látky kombinovány s vhodným nosičem. Podávají se pomocí inhalátorů pro suché prášky. U předem dávkovaných systémů se inhalátor plní prášky z tobolek nebo z jiné vhodné lékové formy. U zařízení používajících prášek ze zásobníku je dávka odměřena dávkovacím mechanismem v inhalátoru. podaná dávka je dávka, která je z inhalátoru podána pacientovi. U některých přípravků je dávka pevně stanovena jako odměřená dávka. Odměřená dávka je určena vložením množství přípravku do zařízení k podání dávky. Odměřenou dávku lze stanovit také přímo.

Zkoušení

Stejnoměrnost podané dávky. Ve všech případech se připraví inhalátor podle předpisu v pokynech pro pacienta. Použije se sběrné zařízení schopné kvantitativně zachytit podanou dávku. sběrné zařízení, podobné popsanému ve zkoušce pro tlakové dávkované přípravky pro inhalaci, lze použít za předpokladu, že trubice a filtr vyhovují požadované měřené rychlosti průtoku plynů. Vhodná trubice je uvedena na obrázku 1.

Trubice se spojí s odsávacím systémem podle schématu a popisu uvedených na obrázku 2 a v tabulce 1.

Není-li předepsáno jinak, provede se zkouška při rychlosti průtoku a době za použití trubice pro sběr dávky spojené s odsávacím systémem, vhodným diferenciálním tlakoměrem a vhodným objemovým průtokoměrem kalibrovaným pro odtokové měření v souladu s následujícím postupem.

Inhalátor připravený k použití se připojí k vstupní části zařízení přes náustkový adaptér zajišťující vzduchotěsný spoj. Použije se adaptér, který zajistí, aby čelo náustku sahalo ke vstupní části sběrné trubice. Jeden vstup diferenciálního tlakoměru se připojí k místu P1 na obrázku 1 a další se ponechá otevřený vzhledem k atmosféře. Zapne se vývěva, otevře se dvoucestný ventil a nastaví se kontrolní průtočný ventil tak, aby tlak, zaznamenaný diferenciálním tlakoměrem, po průchodu vzduchu inhalátorem byl 4,0 kPa (40,8 cm Hz0). Inhalátor se sejme z náustkového adaptéru a bez změny polohy průtočného kontrolního ventilu se připojí průtokoměr ke vstupu vzorkovacího zařízení. Je-li rychlost průtoku nad 100 Umin, nastaví se průtočným ventilem na hodnotu (100 ± 5) l/min. hodnota se zaznamená a používá se dále jako testovací průtoková rychlost Q, v litrech za minutu. Určí se testovací doba průtoku T v sekundách tak, aby za tuto dobu protekly přes inhalátor 4 litry vzduchu.

Kritický průtok přes průtočný kontrolní ventil se zajistí dále uvedeným způsobem. S připojeným inhalátorem se měří absolutní hodnoty tlaku na obou stranách průtočného ventilu (viz odečítací body tlaku P3 a P3 na obrázku 2), za testovací průtokové rychlosti Q. Poměr P3 : P2 menší než 0,5 nebo rovnající se 0,5 indikuje kritický průtok. Není-li dosaženo kritického průtoku, zvýší se výkon (otáčky) vývěvy a měření se opakuje.

Předdávkované systémy. Inhalátor se připraví dle pokynů pro pacienta a napojí se na sběrné zařízení pomocí dobře těsnicího adaptéru. Přes inhalátor se pustí vzduch podle výše určených podmínek. Celý postup se opakuje, až počet podání odpovídá minimálně doporučené dávce. Kvantitativně se shromáždí obsah léčiva ze zařízení a stanoví se množství účinné látky.

Postup se opakuje s dalšími devíti dávkami.

Zásobníkové systémy. Inhalátor se připraví dle pokynů pro pacienta a napojí se na sběrné zařízení pomocí dobře těsnicího adaptéru. Přes inhalátor se pustí vzduch podle výše určených podmínek. Celý postup se opakuje, až počet podání odpovídá minimálně doporučené dávce. Kvantitativně se shromáždí obsah ze zařízení a stanoví se množství účinné látky.

Postup se opakuje s dalšími dvěma dávkami.

Přípravek se vyprazdňuje do odpadu, až v zásobníku zůstane nl2 + 1 dávka, kde n je počet dávek uvedených v označení na obalu. Je-li třeba, nechá se vybít elektrostatický náboj inhalátoru před dalším použitím. Výše popsaným postupem se nyní stanoví obsahy čtyř dávek.

Přípravek se dále vyprazdňuje do odpadu, až v obalu zůstanou tři dávky. Je-li třeba, nechá se vybít elektrostatický náboj inhalátoru před dalším použitím. Výše popsaným postupem se nyní stanoví obsahy tří dávek.

U přípravků obsahujících více účinných látek se provede zkouška stejnoměrnosti podané dávky pro každou účinnou látku.

Není-li předepsáno a schváleno jinak, přípravek vyhovuje zkoušce, když nejméně devět z deseti výsledků je v rozmezí 75 % až 125 % průměrné hodnoty a všechny výsledky jsou v rozmezí 65 % až 135 % průměrné hodnoty. Jestliže dva nebo více výsledků je mimo rozmezí 75 % až 125 %, opakuje se zkouška s dalšími dvěma inhalátory. Nejvýše tři z třiceti výsledků mohou být mimo rozmezí 75 % až 125 % a žádný výsledek není mimo rozmezí 65 % až 135 % průměrné hodnoty.

V předepsaných a schválených případech může být rozsah hodnot větší, ale žádný naměřený výsledek není vyšší než 150 % a není nižší než 50 % průměrné hodnoty.

Dávka jemných částic. Použije se zařízení a postup popsané v článku Přípravky k inhalaci: aerodynamické stanovení jemných částic (2.9.18) a vypočte se dávka jemných částic.

Počet dávkových jednotek v nádobce vícedávkového inhalátoru. Dávky se vyprazdňují ze zařízení vhodnou tokovou rychlostí. Zaznamená se počet podání. Celkový počet dávkových jednotek není menší, než je uvedeno v označení na obalu. (Tuto zkoušku lze kombinovat se zkouškou na stejnoměrnost podaných dávek.)