R
tmln2
T1/2
tmln2
6.2.3 Radiofarmaceutické pripravky
2000
Radiofarmaka
Synonymum. Radiopharmaceutica
Ustanovení tohoto článku se vztahují na lékopisné články radiofarmak.
Výklad pojmů pro účely tohoto obecného článku radiofarmaka jsou zahrnuty tyto pojmy a definice:
Nuklid je druh atomu charakterizovaný počtem protonů a neutronů v jádře (tudíž jeho atomovým číslem Z a hmotnostním číslem A) a energetickým stavem jádra. Izotopy daného prvku jsou nuklidy se stejným atomovým číslem, ale rozdílným číslem hmotnostním. Nuklidy obsahující nestabilně uspořádané protony a neutrony se samovolně přeměňují bud' na stabilní, nebo jiné nestabilní kombinace protonů a neutronů s konstantní statistickou pravděpodobností. Takové nuklidy jsou považovány za radioaktivní a nazývají se radionuklidy. Počáteční nestabilní nuklid se označuje jako mateřský radionuklid a výsledný nuklid jako dceřiný nuklid. radioaktivní rozpad nebo přeměna mohou být provázeny emisí nabitých částic, elektronovým záchytem (EZ) nebo izomerním přechodem (IP). Nabité částice emitované z jádra mohou být částice alfa (jádra helia s hmotnostním číslem 4) nebo částice beta (částice se záporným nábojem známé jako elektrony nebo částice s kladným nábojem známé jako pozitrony). Emise nabitých částic z jádra může být doprovázena zářením gama. Toto záření je také emitováno při procesu izomemího přechodu. Tyto emise záření gama mohou být částečně nahrazeny vyražením elektronů známých jako konverze elektronů. Tento jev, podobně jako elektronový záchyt, zapříčiňuje sekundární emisi rtg-záření (způsobený novým uspořádáním elektronů v atomu). Tato sekundární emise může být částečně nahrazena vyražením elektronů známých jako Augerovy elektrony. Radionuklidy s nedostatečným počtem neutronů se mohou přeměňovat emisí pozitronů. Tyto radionuklidy se nazývají pozitronové zářiče. Pozitrony jsou anihilovány při kontaktu s elektrony. Tento proces je doprovázen emisí obvykle dvou fotonů gama, každý o energii 511 keV, obvykle emitovaných v úhlu 180°. Tento jev se nazývá anihilační záření. přeměna radionuklidu se řídí zákony pravděpodobnosti s charakteristickou konstantou přeměny a z toho plynoucím exponenciálním zákonem. Čas, za který se přemění polovina počáteční hodnoty radioaktivity, se nazývá poločas přeměny (T1/2) pronikavost každého záření se liší podle jeho druhu a energie. Částice alfa jsou zcela absorbovány vrstvou látky o tloušťce od několika mikrometrů do několika desítek mikrometrů. Částice beta jsou zcela absorbovány vrstvou látky o tloušťce od několika milimetrů do několika centimetrů. Záření gama není úplně absorbováno, ale pouze zeslabeno a tloušťka vrstvy potřebná k desetinásobnému zeslabení může být např. až několik centimetrů olova. Ve většině případů platí, čím je hustota absorbátoru vyšší, tím kratší je dosah částic alfa a beta a tím větší je zeslabení záření gama. každý radionuklid je charakterizován stálým poločasem přeměny vyjádřeným v jednotkách času, druhem a energií emitovaného záření. Energie je udávána v elektronvoltech (eV), kiloelektronvoltech (keV) nebo v megaelektronvoltech (MeV). pojmem radioaktivita se popisuje jev radioaktivní přeměny a vyjadřuje se jako fyzikální veličina (aktivita). Radioaktivita přípravku je počet jaderných rozpadů nebo přeměn za jednotku času. v mezinárodní soustavě jednotek (SI) se množství radioaktivity vyjadřuje v becquerelech (Bq), což je 1 jaderná přeměna za sekundu. Absolutní měření radioaktivity vyžadují specializovanou laboratoř, ale totožnost a měření záření může být provedeno poměrovou porovnávací metodou za použití referenčních přípravků poskytovaných laboratořemi uznanými oprávněnou autoritou.
Radionuklidová čistota je poměr radioaktivity daného radionuklidu a celkové radioaktivity radiofarmaka, vyjádřený v procentech. Odpovídající radionuklidové nečistoty spolu s limity jsou uvedeny v jednotlivých článcích.
Radiochemická čistota je poměr radioaktivity daného radionuklidu přítomného v radiofarmaku v určité chemické formě a celkové radioaktivity tohoto radionuklidu, vyjádřený v procentech. Odpovídající radiochemické nečistoty spolu s limity jsou uvedeny v jednotlivých článcích.
Chemická čistota je v článcích radiofarmak kontrolována specifikací limitů chemických nečistot.
Nosič je stabilní izotop daného prvku, který je bud' přítomný nebo přidaný k radioaktivnímu přípravku ve stejné chemické formě, v jaké je přítomen radionuklid.
Měrná radioaktivita je radioaktivita radionuklidu vztažená na jednotku hmotnosti daného prvku nebo jeho chemické formy.
Radioaktivní koncentrace je radioaktivita radionuklidu vztažená na jednotku objemu.
Celková radioaktivita je radioaktivita radionuklidu vztažená na jednotku (lahvičku, tobolku, ampuli, generátor atd.). Vstupní suroviny jsou všechny složky, ze kterých je radiofarmakum vyrobeno.
Doba použitelnosti je doba, po kterou musí specifikace uvedené v článku vyhovovat. Musí být zřetelně stanoveno datum, v případě potřeby i čas použitelnosti.
Výroba
Článek Radiofarmaca popisuje způsob výroby radionuklidu tak přesně, jak je to možné. Radiofarmaka mohou obsahovat radionuklid:
Vhodné způsoby výroby radionuklidů pro použití přímo nebo jako radiofarmaka jsou:
Bombardováni neutrony nebo nabitými částicemi jademá reakce a pravděpodobnost jejího výskytu za jednotku času závisí na druhu a fyzikálních vlastnostech terčového materiálu a na druhu, energii a množství dopadajících částic. Jademá přeměna při bombardování částic může být napsána ve formě:
terč jádra (bombardující částice, emitující částice nebo ozařování) vyrábějící jádro.
| Příklady: | 58Fe(n, γ)59Fe,
18O(p, n)18F. |
Kromě požadované jaderné reakce se mohou vyskytovat vedlejší přeměny. To by mohlo být ovlivněno energií dopadající částice a čistotou terčového materiálu. také vedlejší přeměny mohou způsobit vzrůst radionuklidových nečistot.
Jaderné štěpení malý počet nuklidů s vysokým atomovým číslem je štěpitelných a nejčastější používanou reakcí je štěpení uranu235 neutrony v jaderném reaktoru. Štěpením uranu-235 se může vyrábět jod-131, molybden-99 a xenon-133. Jejich extrakce ze směsi více než 200 jiných radionuklidů musí být pečlivě kontrolována, aby se minimalizovaly radionuklidové nečistoty.
Radionuklidové generátory systémy radionuklidových generátorů používají mateřský radionuklid s relativně dlouhým poločasem přeměny, který se přeměňuje na dceřiný radionuklid obvykle s kratším poločasem přeměny. separací dceřiného radionuklidu z mateřského chemickým nebo fyzikálním postupem je možné používat dceřiný radionuklid ve značné vzdálenosti od místa výroby generátorů, přestože má krátký poločas přeměny.
Terčové materiály izotopické složení a čistota terčového materiálu určují relativní procento hlavního radionuklidu a radionuklidových nečistot. Použití izotopicky obohaceného terčového materiálu, ve kterém bylo zastoupení požadovaného terčového radionuklidu uměle zvýšeno, může zlepšit výtěžek při výrobě a čistotu požadovaného radionuklidu. chemická forma, čistota, fyzikální stav a chemické přísady, rovněž podmínky bombardování a fyzikální a chemické prostředí podmiňují chemický stav a chemickou čistotu vyráběných radionuklidů. při výrobě radionuklidů a zvláště radionuklidů s krátkým poločasem přeměny, není možné stanovit žádné z těchto jakostních kritérií před dalším zpracováním a výrobou radiofarmak. Proto každá šarže terčového materiálu musí být zkoušena před jejím použitím pro rutinní výrobu radionuklidu a výrobu radiofarmak, aby se zajistilo, že výtěžek radionuklidu z terče bude v požadovaném množství a kvalitě. terčový materiál umístěný v držáku v plynném, tekutém nebo pevném stavu tak, aby byl ozařován svazkem částic. Pro bombardování neutrony je terčový materiál obvykle obsažen v křemenných ampulích nebo nádobách z vysoce čistého hliníku nebo titanu. Je nutné zajistit, aby mezi nádobou a jejím obsahem za daných ozařovacích podmínek (teplota, tlak, čas) nemohlo dojít k žádným interakcím. pro bombardování nabitou částicí je držák pro terčový materiál obvykle sestaven z hliníku nebo jiného vhodného kovu, jehož výstupní okénka jsou obklopena chladicím systémem a obvykle slabou vrstvou kovu. Druh a tloušťka terčového okna mají vliv na výtěžek jaderné reakce a mohou také ovlivňovat radionuklidovou čistotu. výrobní postup zřetelně popisuje:
a hodnocení všech vlivů na účinnost výroby z hlediska kvality a množství vyrobeného radionuklidu. Chemický stav izolovaného radionuklidu může hrát hlavní roli v dalším postupu výroby.
Prekurzory pro syntézu tyto prekurzory se obvykle nevyrábějí v širokém měřítku. Některé se syntetizují v radiofarniaceutických výrobních laboratořích, jiné se dodávají specializovanými výrobci nebo laboratořemi. zkoušky totožnosti, zkoušky chemické čistoty a stanovení obsahu musí být provedeny validovanými metodami. Jestliže jsou šarže prekurzorů uvolněny k použití na základě údajů z certifikátů analýz, musí být proveden důkaz prokazující spolehlivost analýzy výrobce a musí být provedena nejméně jedna zkouška totožnosti. Doporučuje se, aby zkouška materiálů prekurzoru ve výrobě proběhla před jeho použitím k výrobě radiofarmak, aby bylo zajištěno, že za specifických podmínek poskytuje prekurzor radiofamiaka v požadovaném množství a kvalitě.
Údaje o výrobním systému všechny operace od přípravy terče až po rozplnění konečného radiofamiaka musí být zřetelně dokumentovány, včetně jejich vlivu na čistotu konečného výrobku a účinnost postupu. Kde je to možné, provedou se mezioperační kontroly a zaznamenají se výsledky každého výrobmho kroku k tomu, aby se zjistilo, v kterém stupni se vyskytuje možný rozdíl od normálního výrobního postupu.
Zkoušky totožnosti
Radioaktivní přeměna. Radioaktivita je exponenciálně úměrná přeměnové konstantě. Přeměnová konstanta je charakteristická pro každý radionuklid. křivka exponenciální přeměny (rozpadová křivka) je vyjádřena vztahem:
At = A0e-lt
v němž značí:
At - radioaktivitu v čase t,
A0 - radioaktivitu v čase t = 0,
l- přeměnovou konstantu charakteristickou pro každý radionuklid,
e - základ přirozených logaritmů. poločas přeměny (T1/2) souvisí s přeměnovou konstantou l, podle vztahu:
| T1/2= | ln 2 | (ln 2 » 0,693) |
| λ |
radionuklid je identifikován hlavně svým poločasem přeměny nebo druhem a energií jeho záření, nebo zářeními, nebo obojím, jak je uvedeno v článku.
Měření poločasu přeměny. Poločas přeměny se měří vhodným detekčním přístrojem, jako jsou ionizační komora, Geiger-Miillerův počítač, scintilační detektor (pevný krystal nebo kapalina) nebo polovodičový detektor. zkoušený přípravek se měří jako takový, nebo ředěný nebo sušený v tobolce po vhodném zředění. Zvolená hodnota radioaktivity, se zřetelem na experimentální podmínky, musí být dostatečně vysoká, aby umožnila detekci během několika předpokládaných poločasů přeměny, ale neměla by být tak vysoká, aby se projevil jev „ztráty impulzů" v důsledku mrtvé doby Geiger-Miillerova počítače nebo náhodných koincidencí u scintilačního detektoru. radioaktivní zářič se připraví tak, aby se vyloučila ztráta materiálu během manipulace. Kapalina (roztok) se plní do ampulí nebo uzavřených zkumavek. Pevná látka (případně zbytek po sušení v tobolce) se přikryje plátkem z přilnavého acetatu celulosy nebo z jiného materiálu, jehož hmotnost na jednotku plochy je dostatečně malá, aby významně neoslabovala sledované záření. stejný zářič se měří za shodných geometrických podmínek v intervalech, obvykle odpovídajících polovině poločasu přeměny, celkově po dobu rovnou asi třem poločasům přeměny. Správná funkce přístroje se kontroluje za použití zářiče s dlouhým poločasem přeměny a je-li třeba, provede se korekce odchylek (viz odstavec Stanovení radioaktivity). do grafu se vynese časová závislost logaritmu počtu impulzů za jednotku času (četnosti) nebo časová závislost elektrického proudu, podle typu použitého přístroje. Vypočtený poločas přeměny by se neměl lišit o více než 5 % od poločasu přeměny udaného v Českém lékopise.
Stanovení druhu a energie záření. Druh a energie emitovaného záření mohou být stanoveny několika postupy způsoby zahrnujícími použití spektrometrie nebo sestavení lmvky zeslabení. Pro analýzu záření beta se obvykle používá sestavení křivky zeslabení; pro stanovení totožnosti záření gama a detegovatelného rtg-záření se většinou používá spektrometrie.
Křivka zeslabení se vynáší pro čisté zářiče beta v případě, že není možné použít spektrometr pro záření beta nebo pro smíšené zářiče beta a gama v případě, že není možné použít spektrometr pro záření gama. Tato metoda odhadu maximální energie záření beta poskytuje pouze přibližnou hodnotu. Předpokladem správného měření je dodržení konstantních geometrických podmínek. Zářič se umístí před tenké okénko Geiger-Miillerova počítače nebo proporcionálního detektoru. Zářič je chráněn tak, jak je popsáno výše. Při měření četnosti impulzů zářiče je mezi ním a počítačem umísťováno postupně minimálně šest hliníkových fólií (stínítek) s postupně se zvyšující hmotností na jednotku plochy. S nejsilnější fólií se měří konstantní četnost impulzů. U čistých zářičů beta není četnost impulzů ovlivňována přidáním dalších fólií. Fólie se vkládají takovým způsobem, aby byly dodrženy konstantní geometrické podmínky. Vynese se závislost logaritmu četnosti impulzů na hmotnosti na jednotku plochy (mg/cmZ) pro každou fólii. Stejným způsobem je graf vynesen pro referenční přípravky. výsledek je stanoven na základě střední části křivky, která je prakticky lineární.
Hmotnostní součinitel zeslabení (μm) závisí na energii záření beta, na druhu a fyzikálních vlastnostech fólie, proto umožňuje stanovení totožnosti beta zářičů. Vyjadřuje se ve čtverečních centimetrech na miligram (cm2/mg). Vypočítá se podle vztahu:
| μm= | ln A1 - ln A2 |
| m2 - m1 |
v němž značí:
m1 - hmotnost na jednotku plochy nejtenčí fólie,
m2 - hmotnost na jednotku plochy nejsilnější fólie,
m1 a m2 se nacházejí v lineární části křivky zeslabení, a1 - četnost impulzů odpovídající m1 a2 - četnost impulzů odpovídající m2. takto vypočítaný hmotnostní součinitel zeslabení μm se neliší o více než 10 % od součinitele zeslabeni referenčního přípravku stejného radionuklidu, který byl měřen za stejných podmínek. dolet částic beta je dalším parametrem, který se může použit pro stanovení energie beta. Získá se z grafu popsaného výše jako hmotnost na jednotku plochy odpovídající průsečíku křivky zeslabení a vodorovné přímky pozadí.
Kapalné scintilátory mohou být použity k získání spektra alfa a beta zářičů (viz měření radioaktivity).
Gama spektrometrie se používá ke zkoušce stanovení totožnosti radionuklidy určením jejich energií a intenzity jejich záření gama a rtg-záření. pro spektrometru gama a rtg-záření je výhodnější polovodičový genmaniový detektor. Také se používá scintilační NaI detektor aktivovaný thalliem, ale má nižší energetické rozlišení. detekční systém musí být kalibrován za použití standardních zářičů, neboť detekční účinnost je funkcí energie záření gama a rtg-záření a závisí na druhu zářiče a na vzdálenosti detektoru od zářiče. Detekční účinnost může být změřena za použití kalibrovaného zářiče sledovaného radionuklidy nebo se většinou používá graf detekční účinnosti v závislosti na energii záření gama a rtg-záření, který se sestaví ze série kalibrovaných zářičů různých radionuklidy. spektrum záření gama a rtg-záření radionuklidy, který emituje pouze záření gama a rtg-záření, je jedinečné pro každý radionuklid a je charakterizováno energiemi a počtem fotonů určitých energií emitovaných na přeměnu z jedné energetické hladiny na druhou. Tato vlastnost se využívá ke kvalitativnímu i kvantitativnímu stanovení radionuklidy obsažených v zářiči a usnadiiuje stanovení stupně radionuklidové nečistoty detekcí píků jiných radionuklidy, než které jsou očekávány. amplituda píků ve scintilačním nebo polovodičovém spektru zářiče klesá s jeho poločasem přeměny. Je-li v takovém zářiči přítomna radioaktivní nečistota s rozdílným poločasem přeměny, lze ji detegovat později při určení charakteristického piku nebo píků, jejichž amplitudy se snižují rozdílnou rychlostí, než je očekáváno u uvažovaného radionuklidy. Stanovení poločasu přeměny dodatečných píků opakovanými měřeními vzorku může pomoci k určení totožnosti nečistot.
Tabulka fyzikálních vlastnosti radionuklidy (5.7) uvedená v Českém lékopise shrnuje obecně uznávané fyzikální charakteristiky radionuklidy používaných přípravků, které jsou uvedeny v Českém lékopise. V tabulce jsou navíc uvedeny i fyzikální charakteristiky hlavních možných nečistot radionuklidy zmíněných v článcích. pravděpodobnost přeměny znamená pravděpodobnost přeměny jádra v daném energetickém stavu cestou přeměny, které se tyká. Místo pravděpodobnosti se častěji užívá pojmů intenzita a relativní zastoupení. pravděpodobnost emise znamená pravděpodobnost, že atom radionuklidy dá vzniknout emisi částic nebo s tím spojeného záření. nehledě na jeden nebo jiný význam je obvykle pravděpodobnost měřena na 100 přeměn.
Stanovení radioaktivity radioaktivita přípravku je vztažena k datu a, pokud je nezbytné, i k času. absolutní měření radioaktivity daného vzorku je možné jen v případě, že je známo přeměnové schéma radionuklidy, ale v praxi je doporučeno mnoho korekcí k dosažení správného výsledku. Z toho důvodu je obvyklé měření pomocí primárního standardního zářiče. Primární standardy pro radionuklidy s velmi krátkým poločasem přeměny, tj. pozitronové zářiče, nejsou k dispozici. Měřicí přístroje se kalibrují za použití vhodných standardů pro jednotlivé radionuklidy. Standardy se získávají z laboratoří uznaných oprávněnou autoritou. Ionizační komory a Geiger-Miillerovy počítače se používají pro měření zářičů beta a beta/gama; scintilační, polovodičové detektory nebo ionizační komory se používají pro měření zářičů gama; beta zářiče s nízkou energií vyžadují kapalné scintilační detektory. Pro detekci a měření zářičů alfa se vyžadují specializovaná zařízení a techniky. Pro přesné měření radioaktivity je nezbytné, aby standardy a vzorky byly měřeny za stejných podmínek. nízkoenergetické zářiče beta se měří detektory s kapalnými scintilátory. vzorek se rozpustí v roztoku obsahujícím jednu nebo více, často dvě organické fluorescenční látky (primární a sekundární scintilátory). Část kinetické energie ionizujícího záření je převáděna na fotony viditelného záření, které jsou snímány fotonásobičem a převáděny na elektrické impulzy. Při použití detektoru s kapalným scintilátorem by měla být provedena korekce na zhášecí efekt. Přímá měření jsou provedena, kdekoliv je to možné, za stejných podmínek (tj. objemy a druhy roztoků) pro zkoušený vzorek i pro standardní zářič. všechna měření radioaktivity musí být korigována odečtením pozadí způsobeného přirozenou radioaktivitou prostředí a rušivými signály vznikajícími v samotném zařízení. při měření radionuklidy o vysokých aktivitách některými přístroji je třeba korigovat výsledky na ztrátu četnosti impulzů v důsledku časového rozlišení (mrtvé doby) detekčního zařízení a připojeného elektronického zařízení. Pro detekční systém s danou mrtvou dobou t po každém impulzu je korekce podle vztahu:
| N= | NPoz |
| 1 - NPozô |
v němž značí:
N - skutečnou četnost impulzů za sekundu,
NPoz - pozorovanou četnost impulzů za sekundu,
t - mrtvou dobu v sekundách.
U některých přístrojů je tato korekce prováděna automaticky. Korekce četnosti na mrtvou dobu se provádí dříve než korekce na pozadí. jestliže doba jednotlivého měření tm ve srovnání s poločasem přeměny Tln není zanedbatelně krátká, je nutné během tohoto měření počítat s přeměnou. Po korekci daného přístroje (četnost, ionizační proud atd.) na pozadí a je-li to nezbytné také pro ztráty způsobené elektronickým vlivy, korekce na přeměnu během doby měření je dána vztahem:
| Rkor = |
R |
tmln2 | |||
|
T1/2 | |||||
| 1 - exp | |
- |
tmln2 |
| |
| T1/2 | |||||
v němž značí: rkor - záznam přístroje korigovaný k počátku jednotlivého měření, r - záznam přístroje před korekcí na přeměnu, ale již korigovanou na pozadí atd. výsledky stanovení radioaktivity vykazují odchylky, které pocházejí hlavně z náhodné povahy jaderných přeměn. Pro kompenzaci odchylek v počtu přeměn na jednotku času musí být zaznamenán dostatečný počet impulzů. Směrodatná odchylka je druhou odmocninou počtu impulzů, proto je potřeba nejméně 10 000 impulzů k získání relativní směrodatné odchylky menší než 1 % (mez spolehlivosti: 1 sigma}. všechny údaje o obsahu radioaktivity by měly být provázeny údaji o datu, je-li to nutné, času, kdy bylo měření provedeno. Tyto údaje o radioaktivním obsahu musí být vztaženy k časovému pásmu (SEČ, GMT). Radioaktivita v jiném čase se může vypočítat z exponenciáhú rovnice nebo z tabulek. radioaktivita roztoku vyjádřená na jednotku objemu vyjadřuje radioaktivní koncentraci (objemovou radioaktivitu).
Radionuklidová čistota ve většině případů radionuklidová čistota radiofarmaka a totožnost každého přítomného radionuklidu a jejich radioaktivita musí být známy. Všeobecně nejpoužívanější metodou zkoušky na radionuklidovou čistotu je gama spektrometrie. Není to úplně spolehlivá metoda, protože nečistoty emitující částice alfa a beta nejsou obvykle snadno detegovatelné a použijí-li se NaI detektory, jsou píky nečistot emitujících záření gama často překryty spektrem hlavního radionuklidu. jednotlivé články předpisují požadavky na radionuklidovou čistotu (např. spektrum gama se výrazně neliší od spektra referenčního přípravku) a mohou udávat limity pro určité radionuklidové nečistoty (např. kobalt-60 v kobaltu-57). Ačkoli tyto požadavky jsou nezbytné, samy o sobě nezaručují, že radionuklidová čistota radiofarmaka je vhodná pro humánní použití. Výrobce musí provádět podrobné zkoušení svých výrobků, zvláště u přípravků radionuklidů s krátkým poločasem přeměny pro nečistoty s dlouhým poločasem přeměny po vhodné době přeměny. Tímto způsobem se získávají informace o vhodnosti jednotlivého výrobního procesu a správnosti jeho zkušebních postupů. V případech, kdy dva nebo více pozitronů emitujících radionuklidů vyžadují identifikaci a/nebo rozlišení, jako např. 18F-nečistoty v 13N-přípravku, jako doplnění ke spektrometru gama se vyžaduje stanovení poločasu přeměny. vzhledem k rozdílným poločasům přeměny různých radionuklidů obsažených v radiofarniakách se radionuklidová čistota mění s časem. Požadavky na radionuklidovou čistotu musí být zcela provedeny v době použitelnosti. Někdy je obtížné tyto zkoušky provést před propuštěním šarže, jestliže poločas přeměny radionuklidu v přípravku je příliš krátký. Zkouška je pak součásti kontroly jakosti výroby.
Radiochemická čistota stanovení radiochemické čistoty spočívá v oddělení různých chemických látek obsahujících radionuklid a v odhadu procenta radioaktivity spojené s deklarovanou chemickou látkou. Radiochemické nečistoty mohou pocházet:
Požadavky na radiochemickou čistotu musí vyhovovat během celé doby použitelnosti. v zásadě se může ke stanovení radiochemické čistoty použít jakákoliv analytická separace. Např. články pro radiofarmaka mohou zahrnovat papúovou chromatografii (2.2.26), tenkovrstvou chromatografii (2.2.27), elektroforézu (2.2.31), vylučovací kapalinovou chromatografii (2.2.30), plynovou chromatografii (2.2.28) a kapalinovou chromatografii (2.2.29). Technický popis těchto analytických metod je uveden v článcích. Navíc se musí také dodržovat předpisy 0 ochraně zdraví před ionizujícím zářením. v nemocničních zařízeních se nejvíce používá tenkovrstvá a papúová chromatografie. U papírové a tenkovrstvé chromatografie se nanáší na start objem odpovídající objemu popsaném v článku tak, jak je předepsáno v obecných statích pro chromatografii. Je vhodné zkoušený přípravek neředit, ale je důležité nanést takové množství radioaktivity, při němž ještě nedochází ke ztrátě četnosti impulzů během měření radioaktivity. V případě nanášky velmi malého množství radioaktivního materiálu, může být přidán nosič, pokud je to uvedeno v jednotlivých článcích. Po vyvíjení se vrstva usuší a určí se polohy radioaktivních ploch autoradiograficky nebo měřením radioaktivity podél proužků chromatogramu za použití vhodného kolimátorn nebo nastříháním proužků a měřením jednotlivých částí chromatogramu. Polohu skvrn nebo ploch lze určit chemicky porovnáním s roztoky stejných chemických látek (neradioaktivních) vhodnou chemickou metodou. Radioaktivita se může měřit integrálně přístrojem s automatickým vyhodnocováním nebo digitálním počítačem. Poměry ploch píků jsou úměrné poměrům radioaktivních koncentrací chemických látek. Jsou-li proužky nastříhány na jednotlivé části, poměry množství změřené radioaktivity udávají poměr koncentrací radioaktivních chemických látek.
Měrná radioaktivita měrná radioaktivita se obvykle počítá z radioaktivní koncentrace (radioaktivita na jednotku objemu) a z koncentrace sledované chemické látky, po ověření, že radioaktivita odpovídá pouze danému radionuklidu (radionuklidová čistota) a dané chemické látce (radiochemická čistota). měrná radioaktivita se mění s časem. Měrná radioaktivita se udává k referenčnímu datu, a je-li třeba i k času. Požadavky na měrnou radioaktivitu musí plně vyhovovat po celou dobu použitelnosti.
Chemická čistota určení chemické čistoty, které vyžaduje stanovení obsahu jednotlivých chemických nečistot, je uvedeno v článku.
Enantiomerická čistota kde je to vhodné, ověří se stereoizomerická čistota.
Fyziologická distribuce pro určitá radiofarmaka je předepsána fyziologická distribuce. Rozložení vzorku radioaktivity sledované ve specifických orgánech, tkáních nebo ostatních částech těla na vhodných druzích zvířat (obvykle potkanech nebo myších) může spolehlivě indikovat očekávanou distribuci u lidí a tím vhodnost pro zamýšlené použití. jednotlivé články popisují podrobnosti týkající se provedení zkoušky a požadavky na fyziologickou distribuci, kterým musí radiofannaka vyhovovat. fyziologická distribuce potvrzuje požadavky vhodnosti rozložení radioaktivních sloučenin v určeném cílovém orgánu nebo tkáni u lidí a limity jejich rozložení do oblastí, které nejsou cílovým orgánem nebo tkání. zkouška se obvykle provádí takto: každému ze tří zvířat se intravenózně podá zkoušený přípravek. Je-li to důležité, druh, pohlaví, rod, hmotnost alnebo věk zvířat jsou specifikovány v článku. Zkoušená injekce je radiofarmakum určené pro humánní použití. Je-li třeba, přípravek se rekonstituje podle předpisu výrobce. V některých případech je nezbytné před podáním přípravek zředit. podání se provádí normálně intravenózní cestou, použije se vena caudalis. Ve zvláštních případech se mohou použít i jiné žíly, jako jsou vena saphena, vena femoralis, vena jugularis nebo vena penile. Zvířata, u kterých je prokázáno, že nedošlo k intravenóznímu podání (extravazace pozorovaná v průběhu podání nebo následně vyšetřením radioaktivity ve tkáni) jsou ze zkoušky vyloučena. bezprostředně po injekčním podání se každé zvíře umístí do zvláštní klece, kde se sbírají exkrety a zamezuje se kontaminaci povrchu těla zvířat. v určitém čase se po injekčním podání zvířata vhodným způsobem usmrtí a pitvají. Vhodným zařízením, jak je uvedeno v tomto článku, se změří radioaktivita vybraných orgánů a tkání. Vypočítá se fyziologická distribuce a vyjádří se jako procento radioaktivity nalezené v každém orgánu nebo tkáni. Pro tento účel, radioaktivita v orgánu je vztažena k podané radioaktivitě vypočítané z obsahu radioaktivity ve stříkačce změřené před a po injekčním podání. Pro některá radiofarmaka může být vhodné určit poměr radioaktivity ve zvážených vzorcích vybraných tkání (radioaktivita/hmotnost). aby přípravky vyhověly zkoušce, distribuce radioaktivity musí zcela vyhovovat nejméně u dvou ze tří zvířat.
Sterilita radiofarmaka určená pro parenteráhú podávání se připravují podle předpisů vylučujících mikrobiální znečištění a zaručujících sterilitu. Zkouška sterility se provádí podle předpisu uvedeného v obecné stati (2.6.1). U radiofarmak vznikají určité problémy v důsledku krátkého poločasu přeměny některých radionuklidů, malých velikostí šarží a nebezpečí ozáření. Před vydáním povolení k použití určité šarže není vždy možné čekat na výsledky zkoušky sterility. Parametrické uvolňování (5.1.1) vyrobeného přípravku plně validovaným postupem je v takoví ch případech metoda výběru. Jestliže se použije aseptický způsob výroby, zkouška na sterilitu je prováděna jako kontrola jakosti výroby. jestliže je velikost šarže radiofarmak limitována jedním nebo několika vzorky (např. terapeutická radiofarmaka nebo radiofarmaka s velmi krátkým poločasem přeměny), vzorkování šarže na sterilitu se nepoužívá. Jsou-li radiofarmaka sterilizována filtrací a/nebo vyráběna asepticky (5.1.1), postup validace je rozhodující. jestliže je poločas přeměny radionuklidu velmi krátký (tj. menší než 20 min), podání radiofarmak pacientům je obecně dáno validovaným výrobním systémem. z bezpečnostních důvodů (vysoká hodnota radioaktivity) nelze použít pro zkoušku sterility takové množství radiofamiak, jak je uvedeno ve zkoušce na sterilita (2.6.1). Pro snížení limitu ozáření pracovníků se upřednostňuje metoda membránové filtrace. požadavky na použití protimikrobních přísad uvedené v článku Parenteralia nejsou závazné pro radiofarmaka ve vícedávkových obalech, pokud to není uvedeno v článku.
Bakteriální endotoxiny - pyrogenní látky pro určitá radiofarmaka je zkouška na pyrogenní látky předepsána. Zkouška se provádí v souladu s obecnou statí (2.6.14) při dodržení nezbytných předpisů radiační ochrany pracovníků provádějících zkoušku. Limit pro bakteriální endotoxiny je uveden v jednotlivém článku. někdy je obtížné provést tyto zkoušky před propuštěním šarže k použití, protože poločas radionuklidu v přípravku je krátký. Zkouška je pak součástí kontroly jakosti výroby.
Uchovávání
ve vzduchotěsných obalech na vhodně stíněném místě, aby pracovníci byly chráněni před primárním nebo sekundárním zářením, a které vyhovuje národnmm i mezinárodním předpisům týkajících se uchovávání radioaktivních látek. Následkem ozařování mohou obaly a roztoky během uchovávání ztmavnout, toto ztmavnutí však nutně neznamená zhoršení kvality přípravků. radiofarmaka jsou určena k rychlé spotřebě a konec doby použitelnosti musí být zřetelně uveden.
Označování označování radiofarmak je v souladu s národními a evropskými předpisy. V označení na obalu se uvede:
Označení může být v určitých případech změněno, např. u radiofarmak obsahujících radionuklidy s krátkým poločasem přeměny. na vnějším obalu se dodatečně uvede: