3.1.11 Materiály na bázi neměkčeného polyvinylchloridu pro obaly pro suché lékové formy k perorálnímu podání

1999

Materiály na bázi neměkčeného polyvinylchloridu pro pevné lékové formy pro perorální použití jsou vhodné pro výrobu fólií nebo obalů.

Obsahují jednu nebo více složek [poly(vinylchlorid-co-vinylacetat} nebo směs polyvinylchloridu a polyvinylacetatu nebo polyvinylchlorid].

Obsahují nejvýše 1 µg/g vinylchloridu.

Obsah chloru vyjádřený jako polyvinylchlorid je nejméně 80 %.

Mohou obsahovat nejvýše 15 % kopolymerů na bázi akrylové kyseliny a/nebo methakrylové kyseliny a/nebo jejich esterů a/nebo styrenu a/nebo butadienu.

Výroba

Materiály na bázi neměkčeného polyvinylchloridu se vyrábějí polymerizačními metodami, které zaručují obsah zbytkového vinylchloridu menší než 1 tag/g. Výrobní postup se validuje, aby se prokázalo, že výsledný produkt vyhovuje následující zkoušce:

Vinylchlorid. Nejvýše 1 ~g/g; stanoví se head space plynovou chromatografí (2.2.28) za použití etheru R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 10 pl etheru R se přidá mikrostříkačkou do 20,0 ml dimethylacetamidu R tak, aby špička jehly byla ponořena do rozpouštědla. Těsně před použitím se roztok tisíckrát zředí dimethylacetamidem R.

Zkoušený roztok. 1,000 g zkoušeného materiálu se přenese do lahvičky na 50 ml a přidá se 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvička se uzavře, zátka se zajistí a protřepe se, aniž by došlo ke smočení zátky kapalinou. Lahvička se temperuje 2 h ve vodní lázni při (60 f 1) °C.

Základní roztok vinylchloridu. Připravuje se v digestoři. 50,0 ml dimethylacetamidu R se přenese do lahvičky na 50 ml. Lahvička se uzavře a zátka se zajistí. Lahvička se zváží s přesností 0,1 mg. Polyethylenová nebo polypropylenová injekční stříkačka na 50 ml se naplní plynným vi nylchloridem R. Plyn se nechá ve stříkačce asi 3 min, stříkačka se vyprázdní a opět se naplní 50 ml plynného vinylchloridu R. Na stříkačku se nasadí injekční jehla a objem plynu ve stříkačce se zmenší z 50 ml na 25 ml. Těchto 25 ml vinylchloridu se pomalu nastříkne do lahvičky za opatrného třepání tak, aby nedošlo ke smočení jehly kapalinou. Lahvička se opět zváží. Přírůstek hmotnosti je asi 60 mg (1 µl takto připraveného roztoku obsahuje asi 1,2 pg vinylchloridu).

Standardní roztok vinylchloridu. K 1 objemovému dílu základního roztoku vinylchloridu se přidají 3 objemové díly dimethylacetamidu R.

Porovnávací roztoky. Do šesti lahviček na 50 ml se přeněse po 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvičky se uzavřou a zátky se zajistí. Do pěti lahviček se jednotlivě nastříkne 1 pl, 2 pl, 3 ~l, 5 pl a 10 ~l standardního roztoku vinylchloridu. Šest takto připravených roztoků obsahuje tedy 0 Fug, asi 0,3 !-~g, asi 0,6 Fug, asi 0,9 ug, asi 1,5 !ag a asi 3 pg vinylchloridu. Lahvičky se opatrně protřepou tak, aby nedošlo ke smočení uzávěru roztokem a temperují se 2 h ve vodní lázni při (60 t 1) °C.

Chromatografický postup se provádí obvykle za použití:

- nerezové ocelové kolony délky 3 m a vnitřního průměru 3 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R impregnovanou S % dimethylstearamidu R a 5 % makrogolu 400 R,

- dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min, - plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 45 °C, teplota nástřikového prostoru na 100 °C a teplota detektoru na 150 °C.

Provede se head space nástřik po 1 ml z každé lahvičky. Vypočte se obsah vinylchloridu.

V souladu s požadavky na mechanické a stabilitní vlastnosti může materiál na bázi neměkčeného polyvinylchloridu obsahovat:

- nejvýše 2 % epoxidovaného sójového oleje s obsahem oxiranového kyslíku 6 % až 8 a s číslem jodovým nejvýše 6 pro cínem stabilizované materiály,

- nejvýše 3 % epoxidovaného sójového oleje s obsahem oxiranového kyslíku 6 % až 8 a s číslem jodovým nejvýše 6 pro cínem nestabilizované materiály,

- nejvýše 1,5 % vápenatých, hořečnatých nebo zinečnatých soli alifatických mastných kyselin obsahujících nejvýše sedm uhlíkových atomů nebo nejvýše 1,5 % jejich směsi,

- nejvýše 4 % vosků,

- nejvýše 1,5 % tekutého parafinu,

- nejvýše 2 % hydrogenovaných olejů nebo esterů alifatických mastných kyselin. Procentuální obsah tří výše uvedených maziv nepřesahuje 4 %:

- nejvýše 1,5 % esterů polyethylenglykolu, - nejvýše 1,5 % sorbitolu,

- nejvýše 1 % 2,4-dinonylfenylfosfitu nebo di(4-nonylfenyl)fosfitu nebo tris(nonylfenyl)fosfitu, - nejvýše 1 % uhličitanu vápenatého,

- nejvýše 1 % oxidu křemičitého.

Dále může obsahovat jednu z následujících skupin stabilizátorů:

- nejvýše 0,25 % cínu jako diisooktyl-2,2'-[(dioktylstannandiyl)bis(thio)]diacetat obsahující asi 27 % triisooktyl-2,2', 2 "-[(oktylstannantriyl)tris(thio)]triacetatu,

- nejvýše 0,25 % cínu jako směs obsahující nejvýše 76 % diisooktyl-2,2'-[(dimethylstannandiyl)-bis(thio)]diacetatu a nejvýše 85 % triisooktyl-2,2', 2"-[(methylstannantriyl)tris(thio)]triacetatu, (isooktyl je např. 2-ethylhexyl),

- nejvýše 1 % fenylikosan-l, 3-dionu (benzoylstearoylmethanu). Může obsahovat barvivo nebo pigment.

Může obsahovat oxid titaničitý jako zneprůhledňující látku.

Dodavatel materiálu prokáže vyhovující kvalitativní a kvantitativní složení typického vzorku v každé výrobní šarži.

Vlastnosti

Prášek, kuličky, granule nebo fólie různé tloušťky nebo vzorek z konečného výrobku, jsou nerozpustné ve vodě, dobře rozpustné v tetrahydrofuranu, těžce rozpustné v dichlormethanu, nerozpustné v ethanolu. Hoří oranžově žlutým plamenem se zelenými olQaji a hustým černým kouřem.

Zkoušky totožnosti

Zbytek (A), viz Zkoušky na čistotu, Roztok S2 se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu R. Několik kapek tohoto roztoku se nanese na destičku chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 100 °C až 105 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum vykazuje ab

sorpční maxima při 2975 cm', 2910 cm', 2865 cm ~, 1430 cm', 1330 cm"', 1255 cm', 690 cm"' a 615 cm I; získané spektrum se shoduje se spektrem materiálu zvoleného podle typu vzorku.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu rozřežou na kousky, jejichž největší délka strany nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla, přidá se 500 ml vody R a hrdlo baňky se překryje hliníkovou fólií nebo kádinkou z borokřemičitého skla. Zahřívá se 20 min v autoklávu při (121 t 2) °C. Nechá se ochladit a usadit.

Roztok S2. 5,0 g se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu R a zředí se jím na 100 ml. Je-li třeba, zfiltruje se (roztok může opalizovat). 20 ml tohoto roztoku se zředí za opatrného míchání vkapáváním do 70 ml lihu 96% R, 1 h se chladí v ledu a potom se zfiltruje nebo odstředí. Zbytek (A) se

promyje lihem 96% R a promývací tekutina se přidá k filtrátu nebo k tekutině získané odstředěním a zředí se lihem 96% R na 100 ml.

Roztok S3. 5 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 100 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a vaří se 1 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a usadit.

Vzhled roztoku S1. Roztok neopalizuje intenzívněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Absorbance roztoku Sl (2.2.25). 100 ml roztoku S1 se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 5 ml hexanu R, je-li třeba, zfiltruje se filtrem předem opláchnutým hexanem R. Absorbance filtrátu měřená při 250 nm až 310 nm není v žádném bodě spektra větší než 0,3.

Absorbance roztoku S2 (2.2.25). Absorbance roztoku měřená při 250 nm až 330 nm není v žádném bodě spektra větší než 0,5.

Cínem stabilizované materiály. Nejvýše 0,25 % cínu. K 0,10 ml roztoku S2 ve zkumavce se přidá 0,05 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a 0,5 ml jodidu draselného RS a 5 ml lihu 96% R. Důkladně se zamíchá a nechá se 5 min stát. Potom se přidá 9 ml vody R, 0,1 ml roztoku siřičitanu sodného R (5 gn) a důkladně se promíchá. Přidá se 1,5 ml dithizonu RS čerstvě stonásobně zředěného dichlormethanem R, 15 s se třepe a 2 min se nechá stát. Zároveň se stejným způsobem připraví porovnávací roztok za použití 0,1 ml porovnávacr~ro roztoku cínu.

Fialové zbarvení spodní vrstvy získané s roztokem S3 není intenzívnější než zbarvení získané s porovnávacím roztokem.

(Zelenomodré zbarvení roztoku dithizonu přechází v přítomnosti cínu na růžové).

Základní roztok cínu. 81 mg diisooktyl-2,2'-((dioktylstannandiyl)bis(thio)Jdiacetatu obsahující asi 27 % triisooktyl-2,2', 2"-((oktylstannantriyl)tris(thio)Jtriacetatu CRL se v odměrné baňce na 100 ml rozpustí v tetrahydrofuranu R a zředí se jím na 100 ml.

Porovnávací roztok cínu. 20 ml základního roztoku cínu se v odměrné baňce na 100 ml zředí lihem 96% R na 100 ml.

Cínem nestabilizované materiály. Nejvýše 25 µg/g cínu. K 5 ml roztoku S2 ve zkumavce se přidá 0,05 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a 0,5 ml jodidu draselného RS. Důkladně se zamíchá a nechá se 5 min stát. Potom se přidá 9 ml vody R, 0,1 ml roztoku siřičitanu sodného R (5 g/l) a důkladně se promíchá. Jestliže získaný roztok není bezbarvý, přidává se roztok siřičitanu sodného po 0,05 ml. Přidá se 1,5 ml dithizonu RS čerstvě stonásobně zředěného dichlormethanem R, 15 s se třepe a 2 min se nechá stát. Zároveň se stejným způsobem připraví porovnávací roztok za použití 0,05 ml porovnávacího roztoku cínu.

Fialové zbarvení spodní vrstvy získané s roztokem S3 není intenzívnější než zbarvení získané u porovnávacího roztoku.

Extrahovatelné těžké kovy (2.4.8). 22 ml roztoku S3 vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 10 ml základního roztoku olova (1 /tg Pb/ml).

.Extrahovatelný zinek. Nejvýše 100 lrg Zn/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, lyfetoda I), ale s jedním porovnávacím roztokem.

Zkoušený roztok. Roztok S3 se zředí desetkrát vodou R.

Porovnávací roztok. Připraví se roztok obsahující 0,50 lrg/ml zinku zředěním základního roztoku zinku (S mg Zn/m!) kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS.

Ověří se nepřítomnost zinku v použité kyselině chlorovodíkové.

Změří se absorbance při 214,0 nm, absorbance zkoušeného roztoku není větší než absorbance porovnávacího roztoku.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,0 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky. Pokud byl materiál zneprůhledněn oxidem titaničitým, je síranový popel nejvy"še 4,0 %.

Stanovení obsahu

S 50,0 mg se provede spalování organických látek v kyslíku (2.5.10). Spalné produkty jsou absorbovány do 20 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS. K získanému roztoku se přidá 2,5 ml kyseliny dusžčné R, 10,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS, 5 ml síranu amonno-železitého RS2 a 1 ml dibutylftalatu R. Titruje se thiokyanatanem amonným 0,05 mol/l 1~S do červenožlutého zbarvení roztoku. Za stejných podmínek se provede slepá zkouška.

1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 6,25 mg polyvinylchloridu.

Zkoumadla, roztoky pro limitní stanoveni nečistot, tlumivé roztoky 3527

4 Zkoumadla

Názvy všech druhů zkoumadll použitých v Českém lékopise jsou psány kurzívou a obvykle označovány písmeny za názvem zkoumadla tak, aby na paní pohled bylo patrno, o jaký druh zkoumadla se jedná.

Základní zkoumadla se značí písmenem R. Pokud je zkoumadlo označeno RS, znamená to, že se jedná o roztok zkoumadla a v názvu zkoumadla se již slovo roztok neuvádí.

V případě porovnávacích roztoků pro limitní zkoušky a u tlumivých roztoků se písmena za názvem neuvádějí, jejich názvy vyjadřují přesně druh zkoumadla.

Jakost základních látek pro odměrnou analýzu vyjadřují písmena VR a odměrné roztoky se označují YS.

Je-li třeba vyjádřit přípravu roztoku ze zkoumadla uvedeného ve stati (4.1), píše se kurzívou pouze název lékopisného zkoumadla. Současně se srozumitelně uvede množství a jednotky charakterizující koncentraci roztoku, např.:

„roztok hydroxidu draselného R (15 g/l)",

„roztok kyseliny sírové R 10% (V/V) v lihu 96% R ", „roztok kyseliny chlorovodíkové R (10 g/l HCl)".