Verapamili hydrochloridum

R99

Verapamiliumchlorid

Je to N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-N-methyl-N-( [(4RS)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-isopropyl-4-kyan]butyl}amoniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₇H₃₉ClN₂O₄.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96%, snadno rozpustný v methanolu.

Taje při asi 144 °C.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. 20,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 m1. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou kyselinou na 50,0 ml. Měří se absorbance roztoku (2.2.25) při 210 nm až 340 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima, při 229 nm a 278 nm, a prodlevu při 282 nm. Poměr absorbance naměřené v maximu při 278 nm k absorbanci naměřené v maximu při 229 nm je 0,35 až 0,39.
2. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety verapamiliumchloridu CRL.
3. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu s fluorescenční přísadou pro detekci při 254 nm.

   Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 5 ml.

   Porovnávací roztok (a). 20 mg verapamiliumchloridu CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (b). 5 mg papaveriniumchloridu CRL se rozpustí v porovnávacím roztoku (a) a zředí se jím na 5 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 5 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů diethylaminu R a cyklohexanu R (15 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené hlavní skvrny.

4. Vyhovuje zkoušce (b) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,0 g se rozpustí za mírného zahřívání ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 6,0; měří se roztok S.

Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi počátečního složení a zředí sejí na 10,0 ml. Porovnávací roztok (a). 5 mg verapamiliumchloridu CRL, 5 mg verapamilu nečistoty I CRL a 5 mg verapamilu nečistoty M CRL se rozpustí v mobilní fázi počátečního složení a zředí se jí na 20 mi. 1 ml tohoto roztoku se zředí stejnou mobilní fází na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází základního složení na 100,0 m1. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí na 10,0 ml stejnou mobilní fází.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadekanoylaminopropylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
• mobilní fáze při průtokové rychlosti 1,5 ml/min a tomto elučním programu:
• mobilní fáze A - roztok hydrogenfosforečnanu draselného R (6,97 g/1), jehož pH se upraví na hodnotu 7,20 kyselinou fosforečnou R,
• mobilní fáze B - acetonitril R,



Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámka
0 - 22	63	37	izokraticky
22 - 27	63 → 35	37→ 65	přepnutí na druhý izokratický chod
27 - 35	35	65	izokraticky
35 - 36	35 → 63	65 → 37	přepnutí na původní podmínky
36 - 50	63	37	ustalování

• spektrofotometrického detektoru, 278 nm.

Kolona se ustaluje asi 60 min mobilní fází počátečního složení.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (a) a při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: verapamilu asi 16 min, verapamilu nečistoty I asi 21 min a verapamilu nečistoty M, která se eluuje jako dublet, asi 32 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky verapamilu a verapamilu nečistoty I je nejméně 5,0 a dochází k eluci verapamilu nečistoty M.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (b) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 15 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se odděleně 10 µl zkoušeného roztoku a 10 µl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %). Nepřihlíží se k píkám s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (10 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 1 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,400 g se rozpustí v 50 ml ethanolu R a přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 moUl VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 moUl VS odpovídá 49,11 mg C₂₇H₃₉ClN₂O₄.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. N,N'-bis[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-N,N'-dimethyltrimethylen-1,3-diamin,
2. N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamin,
3. N,N-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamin,
4. N-(3-chlorpropyl)-N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamin,
5. Ar-CH2OH: (3,4-dimethoxyfenyl)methanol,
6. (2RS)-2-isopropyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-(methylamino)pentannitril,
7. Ar-CHO: 3,4-dimethoxybenzaldehyd,
8. (2RS)-2-ethyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl](methyl)amino}pentannitril,
9. (2RS)-2-isopropyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-{[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl](methyl)amino}butannitril,
10. (2RS)-2-isopropyl-2-(3 ,4-dimethoxyfenyl)-5-{ [2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}pentannitril (N-norverapamil),
11. (2RS)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-methylbutannitril,
12. isopropyl(3,4-dimethoxyfenyl)keton,
13. 5,5'-{ [2-(3 ,4-dimethoxyfenyl)ethyl]imino } bis[2-isopropyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)pentannitril,
14. 5,5'-(methylinimo)bis[2-isopropyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)pentannitril],
15. (2RS)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-{ [2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl](methyl)amino}-2-propylpentannitril,
16. 2,6-diisopropyl-2,6-bis(3,4-dimethoxyfenyl)-1,7-heptandinitril.