Acitretinum

2000

Acitretin

Je to kyselina (2E,4E,6E,8E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C₂₁H₂₆O₃.

Vlastnosti

Žlutý nebo zelenožlutý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v cyklohexanu, těžce rozpustný v acetonu a v lihu 96%, rrrimě rozpustný v tetrahydrofuranu. Je citlivý na vzduch, teplo a světlo, zvláště v roztoku.

Všechny postupy se provádějí pokud možno rychle a za ochrany před aktinickým světlem. Používají se čerstvě připravené roztoky.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: B.

Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).

1. 15,0 mg se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu R a ihned se jím zředí na 100,0 ml. 2,5 ml tohoto roztoku se zředí tetrahydrofuranem R na 100,0 ml. Měří se absorbance při 300 nm až 400 nm (2.1.25); roztok vykazuje absorpční maximum při 358 nm. Specifická absorbance v maximu je 1350 až 1475.
2. Infračervené absorpční spektrum (2.1.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety acitretinu CRL.
3. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Retenční čas hlavního pr7cu na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá retenčnímu času hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.219) postupem uvedeným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Nastříkne se odděleně po 10 pl porovnávacího roztoku (b), porovnávacího roztoku (c) a zkoušeného roztoku. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) nebyla menší než 40 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, je-li rozlišení mezi pikem acitretinu a pikem tretinoinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) nejméně 2,0. Je-li třeba, upraví se koncentrace ethanolu R. Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající 2, Snásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha píku acitretinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha píku acitretinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %). Nepřihlíží se k žádnému píku, jehož plocha je menší než O, lnásobek hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 pg Pb/ml).

Palladium. Nejvýše 10 µg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. 2,0 g se umístí do křemenného kelímku, přidají se 3 ml dusičnanu hořeč-natého RS a zahřívá se v muflové peci rychlostí 40 °C/min do 350 °C do zpopelnění obsahu. Žíhá se 8 h při asi 450 °C a potom ještě 1 h při 550 °C. Zbytek se rozpustí opatrným zahříváním ve směsi 0,75 ml kyseliny chlorovodíkové R a 0,25 ml kyseliny dusičné R. Po ochlazení se roztok převede vodou R do odměrné baňky a zředí se stejným rozpouštědlem na 50,0 ml. Porovnávací roztok. 0,163 g oxidu hořečnatého těžkého R se rozpustí ve směsi 0, 5 ml kyseliny dusičné R, 1,5 ml kyseliny chlorovodíkové R a 50 ml vody R, přidají se 2,0 ml základního roztoku palladia (20 pg Pd/ml) a zředí se vodou R na 100,0 ml.

Měří se absorbance při 247,6 nm za použití palladiové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0, 5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu při 100 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0, 1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Stanovení se provádí za ochrany před světlem, použijí se hnědožluté odměrné baňky a roztoky se připraví těsně před použitím.

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu R a ihned se zředí ethanolem R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg acitretinu CRL se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu R a ihned se zředí ethanolem R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 mg tretinoinu CRL se rozpustí v ethanolu R a zředí se jím na 20,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se smíchá s 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se ethanolem R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 2,5 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí ethanolem R na 50,0 ml. 3,0 ml tohoto roztoku se zředí ethanolem R na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné mikročástečkami silikagelu oktadecylsilanizovaného pro chromatografii R (5 pm) s 20 % uhlíku, se specifickým povrchem 200 mZ/g a s velikostí pórů 15 nm,
• mobilní fáze, kterou je 0,3 % roztok (V/V) kyseliny octové ledové R ve směsi objemových dílů vody R a ethanolu R (8 + 92); průtoková rychlost je 0,6 ml/min,
• spektrofotometrického detektoru, 360 nm,
• teploty dávkovače 4 °C.

Teplota kolony se udržuje při 25 °C.

Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: nečistota A asi 4,8 min, tretinoin asi 5,2 min, acitretin asi 6,2 min a nečistota B asi 10,2 min.

Nastříkne se šestkrát 10 pl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku acitretinu je nejvýše 1,0 %. Je-li třeba, upraví se integrační parametry. Střídavě se nastřikuje zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C. Doporučuje se, aby se obsah otevřeného obalu spotřeboval co nejrychleji a nespotřebovaná část byla uchovávána pod inertním plynem.

Separandum.

Nečistoty

1. kyselina (2Z,4E,6E,8E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová,
2. ethyl-(2E,4E,6E,8E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoat.