Cisapridi hydrogenotartras

2001

Cisapridiumhydrogentartarat

Synonymum. Cisapridi tartras

Je to (3RS, 4SR)-4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidinium-(2R, 3R)-hydrogen-2,3-dihydroxybutandioat¹⁾.Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₇H₃₅ClFN₃O₁₀.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dimethylformamidu, těžce rozpustný v methanolu, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety cisapridiumhydrogentartaratu CRL. Pokud se spektra látek v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v minimálním množství lihu 96% R, odpaří se do sucha v proudu vzduchu a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
2. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +5,0° až +10,0°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0, 100 g v methanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90), v případě potřeby mírným zahřátím a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 5,0 mg cisapridiumhydrogentartaratu CRL a 30,0 mg haloperidolu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) a zředí se jí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,2 ml/min:
  • mobilní fáze A - roztok tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (20 g/l),
  • mobilní fáze B - methanol R,

  Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámka
  0 - 20	80 → 55	20 → 45	lineární gradient
  20 - 21	55 → 5	45 → 95	přepnutí na další krok
  21 - 25	5	95	izokratická eluce
  25 - 26	5 → 80	95 → 20	přepnutí na původní podmínky
  26 - 30	80	20	ustalování
  30 = 0	80	20	začátek dalšího gradientu

• spektrofotometrického detektoru, 275 nm.

Kolona se ustaluje nejméně 5 min mobilní fází o počátečním složení.
Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) při nástřiku 10 µl byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.
Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: cisapridu asi 15 min a haloperidolu asi 16 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky cisapridu a haloperidolu je nejméně 2,5. Pokud je to nutné, upraví se koncentrace methanolu v mobilní fázi nebo program lineárního gradientu.
Nastříkne se odděleně 10 μl směsi objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) jako slepá zkouška, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům získaným při slepé zkoušce a k píkům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0, 5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky v platinovém kelímku.

Stanovení obsahu

0,500 g se rozpustí v 70 ml kyseliny octové ledové R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.
1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 61,60 mg C₂₇H₃₅ClFN₃O₁₀.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

Kvalifikované nečistoty: A, C.

Jiné delegovatelné nečistoty: B, D, E.

1. 4-amino-5-chlor-N-[(3RS, 4SR)-1-(3-fenoxypropyl)-3-methoxypiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamid²⁾,
2. 4-amino-5-chlor-N-{ 1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]piperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid³⁾,
3. 4-amino-5-chlor-N-{ (3RS, 4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl }-2-methoxybenzamid⁴⁾,
4. 4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-5-chlor-N-{ (3RS, 4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl }-2-methoxybenzamid⁵⁾,
5. 4-amino-5-chlor-N-{ (3RS, 4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-hydroxypiperidin-4-yl }-2-methoxybenzamidb⁶⁾.

¹⁾ (3RS, 4SR)-4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidinium(2R, 3R)-hydrogen-2,3-dihydroxybutandioát
²⁾ 4-amino-5-chlor-N-[(3RS, 4SR)-1-(3-fenoxypropyl)-3-methoxypiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamid
³⁾ 4-amino-5-chlor-N-{ 1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]piperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid
⁴⁾ 4-amino-5-chlor-N-{(3RS, 4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid
⁵⁾ 4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-5-chlor-N--{ (3RS, 4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl }-2-methoxybenzamid
⁶⁾ 4-amino-5-chlor-N-((3RS, 4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-hydroxypiperidin-4-yl }-2-methoxybenzamid