Itraconazolum

1999

Itrakonazol

Je to 4-{4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]fenyl]piperazin-1-yl] fenyl}-2-[(1RS)-1-methylpropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol-3-on. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v tetrahydrofuranu, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Teplota tání (2.2.14): 166 °C až 170 °C.
2. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety itrakonazolu CRL.
3. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu oktadecylsilanizovaného.

   Zkoušený roztok. 30 mg se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

   Porovnávací roztok (a). 30 mg itrakonazolu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

   Porovnávací roztok (b).30 mg itrakonazolu CRL a 30 mg ketokonazolu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 5 µl každého roztoku a vyvíjí se v nenasycené komoře směsí objemových dílů octanu amonného RS, dioxanu R a methanolu R (20 + 40 + 40) po dráze 10 cm. Vrstva se 15 min suší v proudu horkého vzduchu a vystaví se působení par jodu, dokud se neobjeví skvrny. Pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, barvou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, pokud na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

4. Ke 30 mg se v porcelánovém kelímku přidá 0,3 g uhličitanu sodného bezvodého R. Zahřívá se 10 min nad plamenem. Po ochlazení se zbytek rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,0 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20, 0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Optická otáčivost (2.2. 7). -0,10° až +0,10°. Měří se roztok S.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a tetrahydrofuranu R a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 5,0 mg itrakonazolu CRL a 5,0 mg mikonazolu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a tetrahydrofuranu R a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů methanolu R a tetrahydrofuranu R na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografií bazických látek R (3 p.m),
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min a gradientovým programem za následujících podmínek:
  • mobilní fáze A - roztok tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (27,2 g/l), -
  • mobilní fáze B - acetonitril R,

  Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
  0 - 20	80 → 50	20 → 50	lineární gradient
  20 - 25	50	50	izokratická eluce
  25 - 30	80	20	přepnutí na počáteční složení eluentu
  30 = 0	80	20	začátek dalšího gradientu

• spektrofotometrického detektoru, 225 nm.

Kolona se ustaluje nejméně 30 min acetonitrilem R při průtokové rychlosti 1, 5 ml/min a pak nejméně 5 min eluentem o počátečním složení.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy mikonazolu asi 10,5 min a itrakonazolu asi 11 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky mikonazolu a itrakonazolu je nejméně 2,0. Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi nebo se upraví časový program lineární gradientové eluce.

Nastříkne se odděleně 10 µl směsi stejných objemových dílů methanolu R a tetrahydrofuranu R jako slepá zkouška, 10 µl zkoušeného roztoku a 10 µl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %) a součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 2,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,25 %). Nepřihlíží se k píkům získaným ve slepé zkoušce a k píkům s plochou menší než O, Inásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %. 1,000 g se suší 4 h v sušárně při teplotě 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %, stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 70 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R (1 + 7). Titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace do druhého iní7exního bodu (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 35,3 mg C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. 4-{4-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]fenyl}-2-[(1RS)-1-methylpropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol-3-on,
2. 4-{4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(4H-1,2, 4-triazol-4-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy] fenyl]piperazin-1-yl]fenyl}-2-[(1RS)-1-methylpropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol-3-on,
3. 4-{4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]piperazin-1-yl] fenyl}-2-(1-propyl)-2,4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol-3-on,
4. 4-{4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmethyl)-1, 3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]piperazin-1-yl]fenyl}-2-isopropyl-2, 4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol-3-on,
5. 4-{4-[4-[4-[[trans-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy] fenyl]piperazin-1-yl]fenyl }-2-[(1RS)-1-methylpropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol-3-on,
6. 2-butyl-4-{4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1 H-1,2, 4-triazol-1-ylmethyl)-1, 3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]piperazin-1-yl]fenyl}-2,4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol-3, -on,
7. 4-{4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]piperazin-1-yl] fenyl}-2-{ [cis-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-1,2, 4-triazol-1-ylmethyl)1, 3-dioxolan-4-yl]methyl}-2,4-dihydro-3H-1,2, 4-triazol-3-on.