Mefloquini hydrochloridum

2001

Meflochiniumchlorid

Je to (2RS)-2-{(RS)-[2, 8-bis(trifluormethyl)-4-chinolyl](hydroxy)methyl}piperidiniumchlorid.¹⁾ Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₇H₁₇ClF₆N₂O.

Vlastnosti

Bílý nebo slabě žlutý krystalický prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu, dobře rozpustný v lihu 96%.

Taje při asi 260 °C, za rozkladu.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a E.

Alternativní sestava zkoušek: B, C, D a E viz Obecné zásady (1.2.).

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru meflochiniumchloridu CRL. Pokud se získaná spektra liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka i referenční látka v methanolu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
2. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.Před použitím se vrstva promyje směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (20+80) a 15 min. se suší pří 100°C až 105°C.

   Zkoušený roztok. 8 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

   Porovnávací roztok (a). 8 mg meflochiniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

   Porovnávací roztok (b). 2,5 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100 ml.

   Porovnávací roztok (c). 1 ml porovnávacího roztoku (b) se smíchá s 1ml roztoku chinidiniumsulfatu R (0,016 g/l) v methanolu R.

   Na vrstvu se nanese po 20 μl každého roztoku.Vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové bezvodé R, methanolu R a dichlormethanu R (10+10+80) po dráze 10cm.Vrstva se suší 15 min v proudu teplého vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm.Potom se slabě postříká čerstvě připravenou směsí objemových dílů kyseliny sírové R a zkoumadla jodoplatičitého R (1+40) a pak se postříká peroxidem vodíku koncentrovaným R.Hlavní skvrna na na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

3. Asi 10 mg se smíchá v kelímku s 45 mg oxidu hořečnatého těžkého R a žíhá se do získání prakticky bílého zbytku. Po ochlazení se přidají 2 ml vody R, 0, 05 ml fenolftaleinu RS1 a asi 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS do získání bezbarvého roztoku a směs se zfiltruje. K filtrátu se přidá čerstvě připravená směs obsahující 0,1 ml alizarinu S RS a 0,1 ml dusičnanoxidu zirkoničitého RS, promíchá se a po 5 min stání se porovná zbarvení roztoku s kontrolním roztokem připraveným současně stejným způsobem. Zbarvení zkoušeného roztoku je žluté a zbarvení kontrolního roztoku je červené.
4. K asi 20 mg se přidá 0,2 ml kyseliny sírové R; roztok vykazuje v ultrafialovém světle při 365 nm modrou fluorescenci.
5. Vyhovuje zkoušce (b) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,50 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok HŽ₇ (2.2.2, Metoda I).

Optická otáčivost (2.2. 7). -0,2°až +0,2°; měří se úhel optické otáčivosti roztoku S.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29)

Zkoušený roztok (b). 0,10 g se rozpustí v mobilní fáti a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (b).8 mg meflochiniumchloridu CRL a 8 mg chinidiniumsulfatu R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerozové ocelové předkolony délky 0,025 m a vnitřního průměru 4 mm a nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm, které jsou obě naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 µm),
• mobilní fáze, kterou je směs připravená následujícím způsobem: 1 g tetraheptylamoniumbromidu R se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R, roztoku hydrogensíranu sodného R (1,5 g/l) a acetonitrilu R (200 + 400 + 400). Průtoková rychlost je 0,8 ml/min.
• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Při průtoku mobilní fáze 2 ml/min se kolona promývá do ustavení rovnováhy po dobu asi 30 min.

Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (a). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (b). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou retenční časy chinidinu asi 2 min, meflochinu asi 4 min, nečistoty B asi 15 min a nečistoty A asi  36 min.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky chinidinu a meflochinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je nejméně 8,5.

Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku a 20 µl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram se zaznamenává po dobu opovídající desetinásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného  píku s relativním retenčním časem vzhledem k meflochinu asi 0,7 není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %), plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %) a součet ploch těchto píků není větší než pětináso­bek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,02 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3, 0 %;stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0, 1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,350 g se rozpustí v 15 ml kyseliny mravenčí bezvodé R, přidá se 40 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 41,48 mg C₁₇H₁₇ClF₆N₂O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. [2,8-bis(trifluormethyl)-4-chinolyl]-(2-pyridyl)keton,
2. (RS)-[2,8-bis(trifluormethyl)-4-chinolyl](2-pyridy1)methanol,
3. (RS)-[2,8-bis(trifluormethyl)-4-chinolyl][(2RS)-2-piperidyl]methanol.

¹⁾ (2RS)-2-{(RS)-[2,8-bis(trifluormethyl)-4-chinolyl](hydroxy)methyl}piperidin-1-ium-chlorid