Lékopis - Pethidini hydrochloridum

Český lékopis 1997

Pethidini hydrochloridum¹⁾

2001

Pethidiniumchlorid

Synonymum. Pethidinium chloratum

C₁₅H₂₂ClNO₂

Mr 283,80

CAS 50-13-5

Je to 4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-1-methylpiperidiniumchlorid²⁾. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₅H₂₂ClNO₂.

Vlastnosti

Vzhled. Bílý krystalický prášek.

Rozpustnost. Velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%.

Výroba

Pokud je látka určena k výrobě parenterálních lékových forem, je výrobní metoda validována, aby se prokázalo, že obsah nečistoty B je nejvýše 0,1 μg/g.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2.).

Teplota tání (2.2.14) 187 °C až 190 °C.
Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).
Porovnání s referenčním spektrem Ph. Eur. pethidiniumchloridu.
0,1 g se rozpustí v 10 ml ethanolu R a přidá se 10 ml trinitrofenolu RS; tvoří se krystalická sraženina, která po promytí vodou R a vysušení při 100 °C až 105 °C taje (2.2.14) při 186 °C až 193 °C. Smíchá se stejné množství sraženiny a zkoušené látky a stanoví se teplota tání směsi, která je alespoň o 20 °C nižší než teplota tání sraženiny.
K 5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 5 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok 5. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se j í na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda 77).

Kysele nebo zásadně reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,2 ml červeně methylové RS a 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Po přidání 0,3 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS se roztok zbarví červeně.

Nečistota B. Nejvýše 10 μg/g, pokud je určen k jinému než parenterálnímu použití.

Provede se kapalinová čhromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 0,100 g se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 25,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 0,125 g se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b).10,0 mg pethidinu nečistotyA CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 12,5 mg 4 fenyl-l-methyl-1,2, 3, 6-tetrahydropyridinu R se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 5,0 ml porovnávacího roztoku (b) a 1,0 ml porovnávacího roztoku (c) se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) na 100,0 ml.

Kolona:

rozměry: délka 0,25 m, vnitřní průměr 4,0 mm;
stacionární fáze: sférický silikagel oktadecylsilanizovaný s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 lim) se specifickým povrchem 340 mZ/g, s velikostí pórů 10 nm a s obsahem uhlíku 19 %.

Mobilní fáze:

mobilní fáze A: smíchají se stejné objemové dIIy roztoku chloristanu sodného R (42,0 g/l) a roztoku kyseliny fosforečné R (11,6 g/l), pH se upraví triethylaminem R na hodnotu 2,0,
mobilní fáze B: aeetonitril R,

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)
0 - 15	80 → 75	20 → 25
15 - 31	75 → 55	25 → 45
31 - 40	55	45
40 - 41	55 → 80	45 → 20
41 - 50	80	20

Průtoková rychlost. 1,0 ml/min.

Detekce. Spektrofotometr, 210 nm.

Nástřik. Nastřikuje se po 50 µl zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku (d).

Relativní retenční časy vzhledem k pethidinu (retenční čas je asi 24 min):

nečistota B: asi 0,66;
nečistota A: asi 0,68.

Test způsobilosti systému, porovnávací roztok (d):

poměr signálu k šumu: nejméně 10 pro první pík,
poměr píku k sedlu: nejméně 4; kde HP je výška píku nečistoty B nad základní linií a H, , je výška nejnižšího bodu křivky oddělující tento pík a pík nečistoty A nad základní linií.

Limity:

nečistota B: nejvýše plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Nečistota B. Nástřik: Nastřikuje se po 20 lal zkoušeného roztoku (a) a porovnávacího roztoku (a).

Limity:

jakákoliv nečistota: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %);
celkový obsah všech nečistot: nejvýše dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,0 %);
zanedbatelnost píkh: O, lnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,05 %}.

Ztráta sušením (2.2.32).. Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4. l4). Nejvýše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí v 30 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 5 ml octanu rtuťnatého RS, 0,1 ml violeti krystalové RS jako indikátoru a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS z fialově modrého do zeleného zbarvení.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 28,38 mg C₁₅H₂₂ClNO₂.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Omamná látka.

Označování

V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka vhodná pro výrobu parenterálních lékových forem.

Nečistoty

A.	R¹ = CH3, R² = H: 4-fenyl-1-methylpiperidin,
C.	R¹ = CH3, R² = COOH: kyselina 4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylová,
D.	R¹ = CH3, R² = CO-O-CH3: methyl-4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylat³⁾,
E.	R¹ = H, R² = CO-O-CH2-CH3: ethyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylat⁴⁾,
F.	R¹ = CH2-C₆H5, R² = COOH: kyselina 1-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylová,
G.	R¹ = CH3, R² = CO-O-CH(CH3)2: isopropyl-4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylat⁵⁾,
H.	R¹ = CH2-C₆H5, R² = CO-O-CH2-CH3: ethyl-1-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylat⁶⁾,
J.	R¹ = CH2-CH3, R² = CO-O-CH2-CH3: ethyl-1-ethyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylat⁷⁾ ,
B.	4-fenyl- l -methyl-1,2, 3,6-tetrahydropyridin,
I.	ethyl-(4RS)-4-fenyl-1-methyl-1,2, 3, 4-tetrahydropyridin-4-karboxylat⁸⁾

¹⁾ Pharmeuropa 13,1, 71 (2001). Závazné od 1. 1. 2001.
²⁾ 4-ethoxykarhonyl-4-fenyl-1-methylpiperidinium-chlorid
³⁾ methyl-4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylát
⁴⁾ ethyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylát
⁵⁾ isopropyl-4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylát
⁶⁾ ethyl-1-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylát
⁷⁾ ethyl-1-ethyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylát
⁸⁾ ethyl-(4RS)-4-fenyl-1-methyl-1,2, 3, 4-tetrahydropyridin-4-karboxylát