Quinini sulfas dihydricus

1999

Dihydrát chinidiniumsulfatu

Synonyma. Chinidini sulfas, Chinidinium sulfuricum, Quinidini sulfas

Je to dihydrát bis{2-[(S)-(6-methoxychinolin-4-yl}hydroxymethyl]-(2R, 4S, SR)-5-vinylchinuklidinium}sulfatu. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny CaoHsoNaOsS.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek nebo jemné bezbarvé jehličkovité krystalky. Je těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný ve vroucí vodě a v lihu 96%, prakticky nerozpustný v acetonu.

Zkoušky totožnosti

1. Provede se tenkovrstvá chromatogra%e (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

   Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok. 0,10 g chinidiniumsulfatu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 5 µl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů diethylaminu R, etheru R a toluenu R, (10 + 24 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu vzduchu a vyvíjení se opakuje. Pak se vrstva 30 min suší při 105 °C v sušárně a po ochlazení se postříká zkoumadlem jodoplatičitým R. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

2. Asi 5 mg se rozpustí v 5 ml vody R, přidá se 0,2 ml bromové vody RS a 1 ml amoniaku zředěného RS2; vzniká zelené zbarvení.
3. 0,1 g se rozpustí ve 3 ml kyseliny sírové zředěné RS, zředí se vodou R na 100 ml a pozoruje se v ultrafialovém světle při 366 nm; vznikne intenzívně modrá fluorescence, která téměř zmizí po přidání 1 ml kyseliny chlorovodíkové R.
4. Asi 50 mg se rozpustí v 5 ml horké vody R, po ochlazení se přidá 1 ml dusičnanu stříbrného RSI a promíchá se skleněnou tyčinkou; po několika minutách vznikne bílá sraženina, která se rozpustí po přidání kyseliny dusičné zředěné RS.
5. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na sírany (2.3.1).
6. Zkouška Hodnota pH, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,500 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mohl RS a zředí se jí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než barevný porovnávací roztok ZŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 6,8; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,10 g zkoušené látky ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml:_.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -237° až -245°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok S.

Jiné chinové alkaloidy. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, v 5 ml mobilní fáze a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg chininiumsulfatu CRL se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, v 5 ml mobilní fáze a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b).20 mg chinidiniumsulfatu CRL se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, v 5 ml mobilní fáze a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). K 1 ml porovnávacího roztoku (a) se přidá 1 ml porovnávacího roztoku (b).

Porovnávací roztok (d). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 10 mg thiomočoviny R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,15 m až 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm nebo 10 μm),
• mobilní fáze, která je připravená následujícím způsobem: 6,8 g dihydrogenfosforečnanu draselného R a 3,0 g hexylaminu R se rozpustí v 700 ml vody R, pH se upraví kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu 2,8, přidá se 60 ml acetonitrilu R a zředí se vodou R na 1000 ml; průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
• spektrofotometrického detektoru nastaveného na 250 nm pro záznam chromatogramu porovnávacího roztoku (e) a na 316 nm pro ostatní roztoky.

Odděleně se nastříkne 10 µl porovnávacího roztoku (b) a 10 µl porovnávacího roztoku (e). Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi tak, aby na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byl kapacitní poměr píku chinidinu 3,5 až 4,5, přičemž se tÁVypočítá z píku thiomočoviny na chromatogramu porovnávacího roztoku (e).

Pak se odděleně nastříkne po 10 µl porovnávacích roztoků (a), (b), (c) a (d). Na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je hlavní pík odpovídající chininu a pík odpovídající dihydrochininu, jehož retenční čas vztažený k chininu je asi 1,4. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je hlavní pík odpovídající chinidinu a pík odpovídající dihydrochinidinu, jehož retenční čas vztažený k chinidinu je asi 1,2. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou 4 píky odpovídající chinidinu, chininu, dihydrochinidinu a dihydrochininu, které se identifikují porovnáním retenčních časů s retenčními časy odpovídajících píku na chromatogramech porovnávacích roztoků (a) a (b).

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je rozlišení mezi píky chininu a chinidinu nejméně 3,0 a rozlišení mezi píky dihydrochinidinu a chininu je nejméně 2,0; na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) je poměr signálu hlavního píku k šumu nejméně 4.

Nastříkne se 10 µl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající 2, Snásobku retenčního času hlavního píku. Pak se vypočte obsah příbuzných látek v procentech z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku obvyklým postupem (metoda normalizace). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d). Obsah dihydrochinidinu není vyšší než 15 %;obsah žádné příbuzné látky eluované před chinidinem není vyšší než 5 %;obsah žádné další příbuzné látky není vyšší než 2, 5 %.

Bor. Pokud je to možné, nepoužívají se skleněné nádoby.

Zkoušený roztok. 1,00 g se rozpustí ve směsi obsahující 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové R a 4,0 ml vody R.

Porovnávací roztok. 0,572 g kyseliny borité R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidají 3,0 ml vody R a 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové R.

Kontrolní roztok. 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové R se smíchá se 4,0 ml vody R.

Ke zkoušenému roztoku, porovnávacímu roztoku a kontrolnímu roztoku se přidají 3,0 ml roztoku 2-ethyl-l, 3-hexandiolu R (100 g/l) v dichlormethanu R, 1 min se protřepává a nechá se 6 min stát. K 1,0 ml spodní vrstvy se přidají 2,0 ml roztoku kurkumiňú R (3,75 g/l) v kyselině octové bezvodé R a 0,3 ml kyseliny sírové R a promíchá se. Po 20 min se přidá 25,0 ml lihu 96% R a opět se promíchá. Kontrolní roztok má žluté zbarvení; červené zbarvení zkoušeného roztoku není intenzívnější než zbarvení porovnávacího roztoku (5 µg/g).

Ztráta sušením (2.2.32).. 3,0 % až 5,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 130 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí ve směsi 20 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,15 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 24,90 mg C40H50N4O₈S.

Uchovávání

Chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. chinidin,
2. (R)-(4-chinolyl)[(2R, 4S, SR)-5-vinylchinuklidin-2-yl]methanol (cinchonin),
3. (R)-(6-methoxychinolin-4-yl)[(2R, 4S, SR)-5-ethylchinuklidin-2-yl]methanol (dihydrochinidin).