Terconazolum

1998

Terkonazol

Je to 1-{4-{[(2RS, 4SR)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-[(1H-1,2, 4-triazol-1-yl)methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}fenyl}-4-isopropylpiperazin. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₆H₃₁C_I2N₅O₃.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, dobře rozpustný v acetonu, mírně rozpustný v lihu 96%.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A.

Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). zkoušené látky se shoduje se spektrem terkonazolu CRL. Pokud se spektra získaná v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka i referenční látka v minimálním množství acetonu R, odpaří se do sucha v proudu vzduchu a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
2. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného oktadecylsilanizovaného silikagelu.

   Zkoušený roztok. 30 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

   Porovnávací roztok (a). 30 mg terkonazolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

   Porovnávací roztok (b).30 mg terkonazolu CRL a 30 mg ketokonazolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 5 µl každého roztoku. Vyvíjí se v nenasycené komoře mobilní fází, která je směsí objemových dílů octanu amonného RS, dioxanu R a methanolu R (20 + 40 + 40) po dráze 10 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu horkého vzduchu a pak se vystaví působení jodových par do objevení skvrn. Pozoruje se v denním světle; hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou, barvou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

3. K 30,0 mg v porcelánovém kelímku se přidá 0,3 g uhličitanu sodného bezvodého R, 10 min se zahřívá nad otevřeným plamenem a nechá se zchladnout. Zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R; roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Optická otáčivost. -0,10° až +0,10°; měří se roztok připravený rozpuštěním 1,0 g v dřchlormethanu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,5 mg terkonazolu CRL a 2,0 mg ketokonazolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b).1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazžckých látek R (3 pm),
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 2,0 ml/min:
  • mobilní fáze A - roztok tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (3,4 g/l),
  • mobilní fáze B - acetonitril R,
• gradientového programu za použití následujících podmínek:
  
  

  Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
  0 - 10	95 → 50	5 → 50	lineární gradient
  10 - 15	50	50	izokraticky
  15 - 20	95	S	přepnutí na původní podmínky
  20 = 0	95	5	začátek dalšího radientu

• spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

Kolona se promývá do ustavení rovnováhy nejméně 30 min acetonitrilem R při průtokové rychlosti 2 ml/min a pak nejméně 5 min mobilní fází o počátečním složení.

Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) při nástřiku 10 µl byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: ketokonazolu asi 6 min a terkonazolu asi 7,5 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky ketokonazolu a terkonazolu je nejméně 13,0. Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi nebo program lineárního gradientu.

Nastříkne se odděleně 10 µl methanolu R jako slepá zkouška, 10 µl zkoušeného roztoku a 10 µl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k žádnému píku získanému ve slepé zkoušce a k žádnému píku s plochou menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %, 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí v 70 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R (1 + 7). Titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence do druhého inflexního bodu (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 17,75 mg C₂₆H₃₁C_I2N₅O₃.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. 1-{4-{ [(2RS, 4RS)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-[(1H-1,2, 4-triazol-l-yl)methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy} fenyl}-4-isopropylpiperazin,

2. 1-{4-{ [(2RS, 4SR)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-[(4H-1,2, 4-triazol-4-yl)methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy} fenyl}-4-isopropylpiperazin.