Astemizolum

Astemizol

Jeto 1-[(4-fluorfenyl)methyl]-N-{1-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-4-piperidyl}-1H-benzimidazol-2-amin. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₈H₃₁FN₄O.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snaďno rozpustný v dichlormethanu a v methanolu, dobře rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek. A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Teplota tání (2.2.14) 175 °C až 178 °C.
2. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tabletyAstemizolu CRL.
3. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného oktadecylsilanizovaného silikagelu.

   Zkoušený roztok. 30 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

   Porovnávací roztok (a). 30 mg astemizolu CPcL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml. Porovnávací roztok (b). 30 mg astemizolu CRL a 30 mg ketokonazolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 5 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů octanu ammonného RS dioxanu R a methanolu R (20 + 40 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min proudem teplého vzduchu, vystaví se působení jodových par do vzniku zřetelných skvrn a potom se pozoruje v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku svou polohou a velikostí odpovídá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

4. Asi 5 mg se smíchá se 45 mg oxidu hořečnatého těžkého R a žíhá se v kelímku do vzniku téměř bílého zbytku (obvykle méně než 5 min). Nechá se ochladit, přidá se 1 ml vody R, 0,05 ml feno ~aleinu RSI a asi 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS do odbarvení roztoku a zfiltruj e se. 1,0 ml filtrátu se přidá k čerstvě připravené směsi 0,1 ml alizarinu S RS a 0,1 ml dusičnanoxidu zirkoničitého RS, promíchá se a nechá 5 min stát. Zbarvení tohoto roztoku se porovná s kontrolním roztokem získaným za stejných podmínek při slepé zkoušce; zkoušený roztok j e žlutý a kontrolní roztok j e červený.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,2 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není intenzívněji zbarven než porovnávací barevný roztok Ž₇ (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připraví těsně před použitím.

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,5 mg astemizolu CPcL a 25 mg ketokonazolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b).1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,6 mm, naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),  
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min s následujícím lineárním gradientovým programem:
  • mobilní fáze A - 17 g tetrabutylammoniumhydrogensulfatu R se rozpustí v 1 1 vody R,  
  • mobilní fáze B - Acetonitril R, 
• spektrofotometrického detektoru, 278 nm.

Kolona se ustaluje 30 min promýváním acetonitrilem R, potom se nastaví počáteční podmínky a ještě 5 min se ustaluje. Nastříkrne se 10 µl porovnávacího roztoku (b) a citlivost systému se nastaví tak, aby na chromatogramu výška hlavního píku nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: ketokonazolu asi 8 min a astemizolu asi 9 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky ketokonazolu a astemizolu není menší než 1,5. V případě potřeby se upraví konečná koncentrace acetonitrilu nebo procentuální obsah tetrabutylammoniumhydrogensulfatu v mobilní fázi, nebo se upraví časový program lineární gradientové eluce.

Nastříkne se odděleně 10 µl methanolu R jako kontrolní roztok, 10 µl zkoušeného roztoku a 10 µl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žáďného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacícho roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píku rozpouštědla (kontrolní roztok) a k píkům s plochou menší než 0, 2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0, 5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0, 1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Uchovávání.

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. 1-[(4-fluorfenyl)methyl]-N-(4-piperidyl)-1H-benzimidazol-2-amin,
2. 1-[(2-fluorfenyl)methyl]-N-{1-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-benzimidazol-2-amin,
3. N-{1-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1-(fenylmethyl)-)H benzimidazol-2-amin,
4. 1-[(3-fluorfenyl)methyl]-N- { 1-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]piperidin-4-yl} -1H benzimidazol-2-amin,
5. N-oxidcis-1-[(4-fluorfenyl)methyl]-N-{1-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-benzimidazol-2-aminu,
6. N-oxidtrans-1-[(4-fluorfenyl)methyl]-N-{1-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-benzimidazol-2-aminu,
7. N-{1-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-1-{[4-(1-methylethoxy)fenyl]methyl}-1H -benzimidazol-2-amin,
8. 2-(4-methoxyfenyl)ethyl-4- { [ 1-(4-fluorfenyl)methyl]-1 H-benzimidazol-2-yl] amino } -1-piperidinkarboxylat.