Cefiximum trihydricum

1999

Trihydrát cefiximu

Synonymum. Cefiximum

Je to trihydrát kyseliny (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl}2-[(karboxymethoxy)imino]acetamido}-8-oxo-5-thia-3-vinyl-1-azabicyclo[4, 2,0]okt-2-en-2-karboxylové. Počítáno na bezvodou a ethanolu prostou látku, obsahuje 95,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₆H₁₅N₅O₇S2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, mírně hygroskopický. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu, mírně rozpustný v ethanolu a prakticky nerozpustný v ethylacetatu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A.

Alternativní sestava zkoušek: B a C viz Obecné zásady (1.2.).

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem cefiximu CRL. Pokud se spektra získaná v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka i referenční látka v methanolu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
2. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 silanizovaného pro TLCR.

   Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v 5 ml směsi stejných objemových dílů methanolu R a tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (0,067 mol/l).

   Porovnávací roztok (a). 20 mg cefrximu CRL se rozpustí v 5 ml směsi stejných objemových dílů methanolu R a tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (0,067 mol/l).

   Porovnávací roztok (b).20 mg cefixžmu CRL a 20 mg sodné soli ceftržaxonu CRL se rozpustí v 5 ml směsi stejných objemových dílů methanolu R a tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (0,067 mol/l).

   Na vrstvu se nanese odděleně po 1 µl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů methylacetatu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH se nejprve upraví kyselinou octovou R na hodnotu 6,2, (10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

3. Asi 2 mg se umístí do zkumavky délky asi 150 mm a průměru asi 15 mm. Zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je žlutý. Zkumavka se zahřívá 1 min na vodní lázni; vzniká oranžové zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Hodnota pH (2.2.3). 2,6 až 4,1; měří se suspenze připravená tímto způsobem: 0,5 g se suspenduje ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 10 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu. Nastříkne se porovnávací roztok (b) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se zkoušený roztok a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (O, S %) a součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (3 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ethanol (2.4.24). Nejvýše 1,0 %; stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28) metodou standardního přídavku.

Roztok vzorku. 0,250 g se rozpustí ve směsi objemových dílů dimethylacetamidu R a vody R (1 + 4) a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 25,0 ml.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 9,0 % až 12,0 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg cefiximu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 10 mg cefrximu CRL se rozpustí ve vodě R a zahřívá se 4S min na vodní lázni. Ochladí se a ihned se nastříhne.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografzi R (5 μm),
• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu R, připraveného takto: rozpustí se 8,2 g tetrabutylamoniumhydroxidu R ve vodě R a zředí se jí na 800 ml, pH se upraví na hodnotu 6, S kyselinou fosforečnou zředěnou RS a zředí se vodou R na 1000 ml (250 + 750); průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
• spektrofotometrického detektoní, 254 nm,
• injektorové smyčky, 10 μl.

Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

Nastříkne se porovnávací roztok (c) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 20 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi dvěma hlavními píky (cefixim a E-izorner) je nejméně 2,0. Podle potřeby se upraví obsah acetonitrilu v mobilní fázi. Porovnávací roztok (a) se nastříhne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, je-li relativní směrodatná odchylka plochy píku cefiximu nejvýše 1,0 %. Nastřikuje se střídavě zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. kyselina 2-{(Z)-2-(2-aminotbiazol-4-yl)-2-[(karboxymethoxy)imino]acetamido}-2-[(2R)-5-methyl-7-oxo-1, 2,5, 7-tetrahydro-4H-furo[3,4-d] [ 1,3]thiazin-2-yl]octová,   
2. kyselina 2-{[(Z)-1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[[(2R, SRS)-5-methyl-7-oxo-1, 2,5, 7-tetrahydro-4H-faro[3,4-d] [ 1, 3]thiazin-2-yl]methylamino]-2-oxoethyliden]aminooxy} octová,
3. kyselina (6R, 7S)-7-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(karboxymethoxy)imino]acetamido}-8-oxo-5-thia-3-vinyl-1-azabicyklo[4, 2,0]okt-2-en-2-karboxylová (7-epimer cefiximu),
4. kyselina (6R, 7R)-7-{(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(karboxymethoxy)imino]acetamido}-8-oxo-5-thia-3-vinyl-1-azabicyklo[4, 2,0]okt-2-en-2-karboxylová (E-izomer cefiximu),   
5. kyselina (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(karboxymethoxy)imino]acetamido}-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2, 0]okt-2-en-2-karboxylová.