Dirithromycinum

1999

Dirithromycin

Je to (1R, 2S, 3R, 6R, 7S, 8S, 9R, lOR, 12R, 13S, 15R, 17S)-9-{[3-(dimethylamino)-3,4, 6-trideoxy-β-D-xylo-hexopyranosyl]oxy}-3-ethyl-2, 10-dihydroxy-15-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2,6, 8,10,12, 17-hexamethyl-7-[(3-C-methyl-3-O-methyl-2, 6-dideoxy-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-4,16-dioxa-14-azabicyklo[11,3, 1]heptadekan-5-on (nebo (9S)-9, 11-{imino[(1R)-2-(2-methoxyethoxy)ethyliden]oxy}-9-deoxo-11-deoxyerythromycin). Počítáno na bezvodou látku, součet obsahů sloučeniny C₄₂H₇₈N₂O₁₄ a 15S-epimeru dirithromycinu je 96,0 % až 102,0 %.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v methanolu a v dichlormethanu. Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety dirithromycinu CRL.
2. Hodnotí se chromatogramy ze zkoušky Stanovení obsahu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) odpovídá retenčnímu času a velikostí hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 µl zkoušeného roztoku (b) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b): plocha píku nečistoty A není větší než 0,75násobek plochy hlavmho píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,5 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku, píku nečistoty A a píku 15S-epimeru, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %).

Dirithromycin 15S-epimer. Nejvýše 1,5 %; stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu.

Nastříkrne se 10 µl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavruho píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Porovnávací roztok (b) se nastří7cne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže je relativní směrodatná odchylka ploch píku dirithromycinu nejvýše 5,0 %.

Střídavě se nastřikuje zkoušený roztok (b) a porovnávací roztok (b). Vypočítá se procentuální obsah dirithromycinu 1 SS-epimeru s použitím chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Acetonitril (2.4.24, systém A). Nejvýše 0,1 %.

Roztoky se připraví s použitím dimethylformamidu R místo vody R.

Roztok vzorku. 0,200 g se rozpustí v dimethylformamidu R a zředí se jím na 20,0 ml.

Postup head-space metodou se obvykle provádí za použití:

• teploty pro ustavení rovnováhy: 120 °C,
• doby ustavování rovnováhy: 60 min,
• teploty přechodové kapiláry: 125 °C.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g se rozpustí ve 20 ml směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce B na těžké kovy (20 uglg). Porovnávací roztok se připraví za použití roztoku olova (1 ~tgPb/ml) získaného zředěním základního roztoku olova (100 /.cgPb/ml) směsí stejných objemových dílů methanolu R a vody R.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Směs rozpouštědel. Připraví se směs objemových dílů methanolu R a acetonitrilu R (30 + 70). Zkoušený roztok (a). 20,0 mg se rozpustí ve směsi rozpouštědel a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 0,10 g se rozpustí ve směsi rozpouštědel a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 20,0 mg dirithromycinu CRL se rozpustí ve směsi rozpouštědel a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b).5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 20 mg dirithromycinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se stejnou směsí na 10 ml. Před použitím se nechá stát 24 h.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitmího průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů vody R, methanolu R, roztoku obsahujícího 1,9 g/l dihydrogenfosforečnanu draselného R a 9,1 g/l hydrogenfosforečnanu draselného R, jehož pH je v pripadě potřeby upraveno na hodnotu 7,5 roztokem hydroxidu draselného R (100 gn), a acetonitrilu R (9 + 19 + 28 + 44), s průtokovou rychlostí 2,0 ml/min,
• spektrofotometrického detektoru, 205 nm.

Teplota kolony se udržuje na 40 °C. Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (a). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (c). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou relativní retenční časy látek vztažené k dirithromycinu: nečistoty A asi 0,7, 15S-epimeru asi 1,1. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je rozlišení mezi píky dirithromycinu a 15S-epimeru nejméně 2,0 (v pripadě potřeby se upraví složení mobilní fáze). Nastříkne se šestkrát porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže je relativní směrodatná odchylka pro pík odpovídající dirithromycinu nejvýše 1,0 %. Střídavě se nastřikuje zkoušený roztok (a) a porovnávací roztok (a).

Uchovávání

Separandum.

Nečistoty

1. (9S)-9-amino-9-deoxoe
2. R = H: (9S)-9-amino-3-de(2, 6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)-9-deoxyerythromycin,   
3. R = CH2-O-CH2-CH₂-O-CH3, R₁ = H, R₂= H, R₃ = CH3: (9, S)-9, 11-{imino[(1RS)-2-(2-methoxyethoxy)ethyliden]oxy}-9-deoxo-11, 12-dideoxyerythromycin (dirithromycin B),
4. R = CH, -O-CH₂-CH₂-O-CH3, R₁ = H, R₂= OH, R₃ = H: (9S)-9,11-{imino[(1RS)-2-(2-methoxyethoxy)ethyliden]oxy}-3'-O-demethyl-9-deoxo-11-deoxyerythromycin (dirithro-mycin C),
5. R = CH3, R₁ = CH3, R₂ = OH, R₃ = CH3: 9, 11-[imino(1-methylethyliden)oxy]-9-deoxo-11-deoxyerythromycin).