Doxazosini mesilas

N

Doxazosiniummesilat

Je to 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)karbonyl]piperaziniummethansulfonat. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C₂₄H₂₉N₅O₈S.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dimethylsulfoxidu, mírně rozpustný v methanolu.

Vykazuje polymorfismus.

Teplota tání je asi 276 °C.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a C.

Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). zkoušené látky se shoduje se spektrem doxazosiniummesilatu CRL.
2. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Retenční čas hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá retenčnímu času hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).
3. 0,5 g se důkladně protřepe s 30 ml vody R a směs se zfiltruje. K 10 ml čirého filtrátu se přidá 0,2 ml kyseliny octové RS a 1 ml chloridu barnatého RS2; vznikne bílá sraženina.

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a vody R (7 + 3) a zředí se stejnou směsí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů methanolu R a vody R (7 + 3) na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b).5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů methanolu R a vody R (7 + 3) na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 25,0 mg doxazosiniummesilatu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a vody R (7 + 3) a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (d). Ke 20,0 ml porovnávacího roztoku (c) se přidá 0,25 mg doxazosiniummesilatu nečistoty C (2-chlor-ó, 7-dimethoxy-4-chinazolinylaminu R), rozpustí se a zředí směsí objemových dílů methanolu R a vody R (7 + 3) na 25,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem nitrilovaným pro chromatografii R (5 µm), např. Lichrospher 1000N,
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 0,8 ml/min s následujícím gradientovým programem:

  Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Mobilní fáze C % (V/V)
  0	78	7	15
  10	60	20	20
  20	30	20	50
  24	30	20	50

  
  
  • mobilní fáze A se připraví takto - k 900 ml vody R se přidá 3,96 g hydrogenfosforečnanu amonného R, po rozpuštění se pH upraví na hodnotu 3,0 kyselinou fosforečnou zředěnou RS a doplní se vodou R na objem 1000 ml,
  • mobilní fáze B - acetonitril pro chromatografii R,
  • mobilní fáze C - methanol R,
• spektrofotometrického detektoru s následujícím detekčním programem:

  Čas (min)	Detekce (nm)
  0 - 5	254
  5 - 7,5	220
  7,5 - 30	254

Teplota kolony se udržuje na 30 °C. Před každou analýzou se kolona promývá do ustavení rovnováhy mobilní fází počátečního složení.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (d). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou retenční časy: doxazosiniummesilatu 14 min a doxazosiniummesilatu nečistoty C 9 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi pikem doxazosiniummesilatu a doxazosiniummesilatu nečistoty C je nejméně 15.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 µl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty A, plocha píku nečistoty B, plocha píku nečistoty C a plocha píku nečistoty D nejsou větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %), přičemž plocha píku nečistoty B se násobí odezvovým faktorem 3 a plocha píku nečistoty D se násobí odezvovým faktorem 0,7; plocha žádného dalšího píku, kromě hlavního píku, není větší než 0,5 násobek plochy píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 2,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5%). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než O, lnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 Fug Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1, 0 %;stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0, 1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,500 g se rozpustí zahřátím ve 170 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny octové bezvodé R a acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0, 1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 54,76 mg C₂₄H₂₉N₅O₈S.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech. Venenum.

Nečistoty

1. 6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-4-chinazolinylamin,  
2. (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-1-piperazinylketon,
3. 2-chlor-6,7-dimethoxy-4-chinazolinylamin,   
4. 1,4-bis(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)piperazin.

Obr. 1. Vzorový chromatogram ke zkoušce Příbuzné látky