Flecainidi acetas

2000

Flekainidiumacetat

Je to (RS)-2-[2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoylanvnomethyl)piperidiniumacetat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₉H₂₄F₆N₂O₅

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický velmi hygroskopický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě a v ethanolu. Je snadno rozpustný ve zředěné kyselině octové a prakticky nerozpustný ve zředěné kyselině chlorovodíkové.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B a D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Teplota tání (2.2.14): 146 °C až 152 °C. Rozmezí tání není větší než 3 °C.
2. 50 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 50,0 ml. Měří se absorbance v rozmezí 230 nm až 350 nm (2.2.25); roztok vykazuje absorpční maximum při 298 nm. Specifická absorbance v maximu je 61 až 65.
3. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). zkoušené látky se shoduje se spektremflekainidiumacetatu CRL.
4. Vyhovuje zkoušce (b) na octany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,25 g se rozpustí ve vodě R, přidá se 0,05 ml kyseliny octové ledové R a zředí se vodou R na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 6,7 až 7, 1; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,25 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b).25 mg flekainidiumacetatu CRL a 25 mg flekainidu nečistoty A CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 2 ml/min:
  • mobilní fáze A - smíchají se 2 ml amoniaku 26 % R, 4 ml triethylaminu R a 985 ml vody R, přidá se 6 ml kyseliny fosforečné R a pH se upraví na hodnotu 2,8 amoniakem 26% R,
  • mobilní fáze B - acetonitril R,
  
  

  Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
  	90	10	ustalování
  0 - 12	90 → 30	10 → 70	lineární gradient
  12 - 17	30	70	izokraticky
  17 - 19	30 → 90	70 → 10	lineární gradient
  19 - 21	90	10	ustalování

• spektrofotometrického detektoru, 300 nm,  
• injektorové smyčky.

Pokud nelze dosáhnout vhodné základní linie, použije se triethylamin o jiné čistotě. Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi dvěma píky na chromatogramu je nejméně 4. Nastříkne se postupně 20 µl zkoušeného roztoku a 20 µl porovnávacího roztoku (a). Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než 0,4násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %) a součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkum s plochou menší než 0,02násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Nečistota B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu FZ54 pro TLC R. Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 2 ml.

Porovnávací roztok. 10 mg flekainidu nečistoty B CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml (roztok A). 0,10 g flekainidiumacetatu CRL se rozpustí v roztoku A a zředí se methanolem R na 2 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 µl každého roztoku. Vyvíjí se čerstvě připravenou směsí objemových dílů amoniaku 26% R a acetonu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se suší při 100 °C až 105 °C do úplného vytěkání amoniaku a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm ke stanovení polohy skvrny flekainidu. Pak se postříká čerstvě připraveným roztokem ninhydrinu R (2 g/l) v methanolu R a zahřívá se 2 min až 5 min při 100 °C až 110 °C a pozoruje se při denním světle. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není skvrna odpovídající nečistotě B intenzívnější než skvrna odpovídající nečistotě B na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0, 5 %; 1,000 g se suší v sušárně 2 h při 60 °C při tlaku nepřesahujícím 0,6 kPa.

Síranový popel (2.4.14). Použije se platinový kelímek. Nejvýše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,400 g se rozpustí ve 25 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l 0S odpovídá 47,44 mg C19F324F₆NZOS.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. 3-[2,5-bis(2,2, 2-trifluorethoxy}fenyl]-1,5,6,7,8, 8a-hexahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
2. (RS)-(2-piperidyl)methanamin,
3. (RS)-4-hydroxy-N-(2-piperidyhnethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid,
4. kyselina 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoová,
5. N-(2-pyridylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid.