Lisinoprilum dihydricum

2001

Dihydrát lisinoprilu

Je to dihydrát {N2-[(1S)-3-fenyl-1-karboxypropyl]-L-lysyl}-L-prolinu¹⁾. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C₂₁H₃₁N₃O₅.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu, prakticky nerozpustný v acetonu a v ethanolu.

Zkouška totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety dihydrátu lisinoprilu CRL.

Zkoušky na čistotu

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -43° až-47°; počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,5 g v octanu zinečnatém RS a zředěním stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v mobilní fázi A a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 20,0 mg dihydrátu lisinoprilu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v mobilní fázi A a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b).0,5 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází A na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R,
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,8 ml/min:
  • mobilní fáze A - směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (3,12 g/l), jehož pH se upraví na hodnotu 5,0 roztokem hydroxidu sodného R (50 g/l), (30 + 970),
  • mobilní fáze B - směs 200 ml acetonitrilu R a 800 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (3,12 g/l) jehož pH se upraví na hodnotu 5,0 roztokem hydroxidu sodného R (50 g/l),

  Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámka
  0 - 35	100 → 70	0 → 30	lineární gradient
  35 - 45	70	30	izokraticky
  45 - 50	70 → 100	30 → 0	nastavení na počáteční podmínky
  50 = 0	100	0	začátek dalšího gradientu

• spektrofotometrického detektoru, 210 nm.
  

Kolona se promývá do ustavení rovnováhy mobilní fází A nejméně 30 min. Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) při nástřiku 20 µl byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (a). Získaný chromatogram odpovídá vzorovému chromatogramu dodanému s dihydrátem lisinoprilu pro test způsobilosti CRL v tom, že pík lisinoprilu je mezi píky lisinoprilu nečistoty A a lisinoprilu nečistoty E. Měří se výšky píků lisinoprilu nečistoty A a lisinoprilu nečistoty E nad základní linií (A1 a A2) a výšky nejnižších bodů nad základní linií oddělujících tyto píky od píku lisinoprilu (B1 a B2). Zkoušku lze hodnotit, jestliže hodnota A1 je větší než devítinásobek hodnoty B1 a hodnota A2 je větší než devítinásobek hodnoty B2.

Je-li třeba, upraví se pH mobilní fáze na hodnotu 4,5 kyselinou fosforečnou R a záznam chromatogramu se opakuje. U některých kolon je nutné pro dostatečné rozdělení piků lisinoprilu nečistoty A, lisinoprilu a lisinoprilu nečistoty E upravit hodnotu pH na 4,0. Pokud se po této úpravě posunou retenční časy píků lisinoprilu nečistoty C a lisinoprilu nečistoty D tak, že vyhodnocení je obtížné, zvýší se obsah mobilní fáze B z 30 % na 40 % v rozmezí 35 min až 45 min od startu a tato koncentrace se udržuje po dobu 10 min. Před dalším nástřikem se kolona promývá mobilní fází A (100 %) po dobu 10 min.

Nastříkne se odděleně po 20 μl zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku odpovídajícího lisinoprilu nečistotě E není větší než 0,3 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku lisinoprilu nečistoty E, není větší než 0,3 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); součet ploch všech těchto píků není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píku rozpouštědla, k píkům eluovaným v prvních třech minutách a k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 8,0 % až 9,5 %;stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,350 g se rozpustí v 50 ml vody destilované R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 40,55 mg C₂₁H₃₁N₃O₅.

Nečistoty

1. kyselina (RS)-2-annino-4-fenylbutanová,
2. kyselina 4-toluensulfonová²⁾,
3. kyselina (S)-2-[(3S, 8aS)-3-(4-aminobutyl)-1,4-dioxo-1,2, 3,4, 6,7, 8,8a-oktahydropyrrolo[1,2-a]piperazin-2-yl]-4-fenylbutanová ((S, S, S)-diketopiperazin),
4. kyselina (S)-2-[(3S, 8aR)-3-(4-aminobutyl)-1,4-dioxo-1,2, 3,4, 6,7, 8,8a-oktahydropyrrolo[1,2-a]piperazin-2-yl]-4-fenylbutanová ((R, S, S)-diketopiperazin),
5. {N2-[(1R)-3-fenyl-1-karboxypropyl]-L-lysyl}-L-prolin³⁾ ((R, S, S)-izomer lisinoprilu),
6. {N2-[(1S)-3-cyklohexyl-1-karboxypropyl]-trlysyl}-L-prolin⁴⁾ (cyklohexylový analog).

¹⁾ dihydrát {N2-[(1S)-3-fenyl-1-karboxypropyl]-L-lysyl}-L-prolinu
²⁾ kyselina 4-methylbenzen-1-sulfonová
³⁾ {N2-((1R)-3-fenyl-1-karboxypropyl]-L-lysyl}-L-prolin
⁴⁾ {N2-[(1S)-3-cyklohexyl-1-karboxypropyl]-L-lysyl}-L-prolin