Lovastatinum

2001

Lovastatin

Je to [(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8-{2-[(2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2, 3,7, 8, 8a-hexahydro-1-naftyl]-(S)-2-methylbutanoat¹⁾. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C₂₄H₃₆O₅.

Výroba

Kde je to vhodné, vyhovuje požadavkům článku Producta fermentationis.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v acetonu, mírně rozpustný v ethanolu.

Zkoušky totožnosti

1. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
2. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety lovastatinu CRL.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,200 g se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 20,0 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok H6 nebo HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +325° až +340°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,125 g v acetonitrilu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 20 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek relativní retenční čas nečistoty A je asi 0,8; nečistoty B je asi 0,6; nečistoty C je asi 1,2; nečistoty D je asi 2,3 (retenční čas lovastatinu je asi 7 min). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než 0,6 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (l %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně 3 h za vysokého vakua při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 20,0 mg se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 10,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí acetonitrilem R na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 10,0 mg lovastatinu CRL se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí acetonitrilem R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). K 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se přidá 1 mg simvastatinu CRL a zředí se acetonitrilem R na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min:
  • mobilní fáze A - acetonitril R,
  • mobilní fáze B - roztok kyseliny fosforečné R 0,1 % (V/V),

  Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
  0 - 5	60	40	izokraticky
  5 - 7	60 → 65	40 → 35	lineární gradient
  7 - 13	65 → 90	35 → 10	lineární gradient
  13 - 15	90	10	izokraticky
  15 - 17	90 → 60	10 → 40	lineární gradient
  17 - 20	60	40	ustalování

• spektrofotometrického detektoru, 238 nm.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (c). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na získaném chromatogramu je rozlišení mezi píky simvastatinu a lovastatinu nejméně 5,0. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je relativní retenční čas simvastatinu asi 1,1 (retenční čas lovastatinu je asi 7 min). Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a) a citlivost se nastaví tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (b).

Obsah C₂₄H₃₆O₅ se vypočte z ploch píků na chromatogramech zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku (a) a z deklarovaného obsahu C₂₄H₃₆O₅ v lovastatinu CRL.

Uchovávání

Uchovává se pod dusíkem při teplotě 2 °C až 8 °C.
Separandum.

Nečistoty

1. [(1S, 7S, 8S, 8aR)-8-{2-[(2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl]ethyl}-7-methyl-1,2, 3,7, 8, 8a-hexahydro-1-naftyl]-(S)-2-methylbutanoat²⁾ (mevastatin),
2. kyselina (3R, 5R)-7-[(1S, 2S, 6R, 8S, 8aR)-2, 6-dimethyl-8-{[(2S)-2-methylbutanoyl]oxy}-1,2, 6,7, 8, 8a-hexahydro-1-naftyl]-3,5-dihydroxyheptanová (hydroxykyselina lovastatinu),
3. [(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-3,7-dimethyl-8-{2-[(2R)-6-oxo-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-1,2, 3,7, 8, 8a-hexahydro-1-naftyl]-(S)-2-methylbutanoat³⁾ (dehydrolovastatin),
4. (2R, 4R)-2-{2-[(IS, 2S, 6R, 8S, 8aR)-2, 6-dimethyl-8-{[(S)-2-methylbutanoyl]oxy}-1,2, 6,7, 8, 8a-hexahydro-1-naftyl]ethyl }-6-oxotetrahydropyran-4-yl-{(3R, SR)-7-[(1 S, 2S, 6R, 8S, 8aR)-2,6-dimethyl-8-{ [(S)-2-methylbutanoyl] oxy }-1,2, 6,7, 8, 8a-hexahydro-1-naftyl]-3,5-dihydroxyheptanoat}⁴⁾ (dimer 10vastatinu).

¹⁾ [(1S, 3R, 7S, 85,8aR)-8-{2-[(2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2, 3,7, 8, 8a-hexahydro-1-naftyl]-(S)-2-methylbutanoát
²⁾ [(1S, 7S, 8S, 8aR)-8-{2-[(2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl]ethyl}-7-methyl-1,2, 3,7, 8, 8a-hexahydro-1-naftyl]-(S)-2-methylbutanoát
³⁾ [(IS, 3R, 7S, 8S, 8aR)-3,7-dimethyl-8-{2-[(2R)-6-oxo-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-1,2, 3,7, 8, 8a-hexahydro-1-naftyl]-(S)-2-methylbutanoát
⁴⁾ (2R, 4R)-2-{2-[(1S, 2S, 6R, 8S, 8aR)-2, 6-dimethyl-8-{[(S)-2-methylbutanoyl]oxy}-1,2, 6,7, 8, 8a-hexahydro-1-naftyl]ethyl}-6-oxotetrahydropyran-4-yl-{ (3R, SR)-7-[(1 S, 2S, 6R, 8S, 8aR)-2,6-dimethyl-8-{ [(S)-2-methylbutanoyl] oxy }-1,2, 6,7, 8, 8a-hexahydro-1-naftyl]-3,5-dihydroxyheptanoát}