Miconazolum

Mikonazol

Je to (RS)-1-[2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-ďichlorfenyl)ethyl]-1H-imidazol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₈H₁₄Cl₄N₂O.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu, dobře rozpustný v lihu 96%.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek. A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Teplota tání (2.2.14) 83 °C až 87 °C.
2. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). zkoušené látky se shoduje se spektrem mikonazolu CPcL. Měří se tablety látek připravených za použití bromidu draselného R
3. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhoďného silikagelu oktadecylsilanizovaného.

   Zkoušený roztok. 30 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.

   Porovnávací roztok (a). 30 mg mikonazolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zřeďí se jí na 5 ml. Porovnávací roztok (b). 30 mg mikonazolu CRT a 30 mg ekonazoliumnitratu CRT se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 5 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů octanu amonného RS, dioxanu R a methanolu R (20 + 40 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu teplého vzduchu, vystaví se parám jodu do vzniku skvrn a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou, barvou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

4. K 30 mg v porcelánovém kelímku se přidá 0,3 g uhličitanu sodného bezvodého R a zahřívá se 10 min nad otevřeným plamenem. Po ochlazení se zbytek smíchá s 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R. Tento roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,1 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Optická otáčivost (2.2. 7). -0,10 ° až +0,10 °; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,5 mg mikonazolu CRL a 2,5 mg ekonazoliumnitratu CPcL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b).1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,10 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 μm),
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 2 ml/min, kterou je roztok 6,0 g octanu amonného R ve směsi 300 ml acetonitrilu R, 320 ml methanolu R a 380 ml vody R,
• spektrofotometrického detektoru, 235 nm.

Kolona se ustaluje 30 min promýváním mobilní fází s průtokovou rychlostí 2 ml/min.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (a). Jestliže jsou chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, retenční časy j sou: ekonazoliumnitratu asi 10 min, mikonazolu asi 20 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi pikem odpovídajícím ekonazoliumnitratu a pikem odpovídajícím mikonazolu není menší než 10. V případě potřeby se upraví složení mobilní fáze.

Nastříkne se 10 µl zkoušeného roztoku a 10 µl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 1,2násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %). Součet ploch všech píků, kromě hlavníh o píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píku rozpouštědla a k žáďnému píku, jehož plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 50 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R (1 + 7) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,2 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru do změny oranžově žlutého zbarvení na zelené.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 41,61 mg C₁₈H₁₄Cl₄N₂O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. mikonazoliumnitrat,   
2. (RS)-1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1-imidazolyl)ethanol,   
3. (RS)-1-[2-(4-chlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,
4. (RS)-2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)-ethylamin,
5. (RS)-1-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,   
6. (RS)-1-(1-karboxylato-1-methylethyl)-3-[2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl] imidazolium,   
7. (RS)-1-[2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,   
8. (RS)1-[2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol.