Pimozidum

1998

Pimozid

Je to 1-{1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butylJ-4-piperidyl}-2-benzimidazolinon. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₈H₂₉F₂N₃O.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v methanolu, těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Teplota tání (2.2.14) 216 °C až 220 °C.
2. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety pimozidu CRL.
3. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu.

   Zkoušený roztok. 30 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonu R a methanolu R (1 + 9) a zředí se jí na 10 mi.

   Porovnávací roztok (a). 30 mg pimozidu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonu R a methanolu R (1 + 9) a zředí se jí na 10 ml.

   Porovnávací roztok (b).30 mg pimozidu CRL a 30 mg benperidolu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonu R a methanolu R (1 + 9) a zředí se jí na 10 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 10 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a methanolu R (1 + 9) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu teplého vzduchu a pak se vystaví působení par jodu do objevení skvrn. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

4. Asi 5 mg se smíchá s 45 mg oxidu hořečnatého těžkého R a žíhá se v kelímku do téměř bílého zbarvení (obvykle méně než 5 min). Po ochlazení se přidá 1 ml vody R, 0,05 ml fenolftaleinu RSI a asi 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, aby se roztok stal bezbarvým, a zfiltruje se. K čerstvě připravené směsi obsahující 0,1 ml alizarinuSRS a 0,1 ml dusičnan-oxidu zirkoničitého RS se přidá 1,0 ml filtrátu, zamíchá se, nechá se 5 min stát a zbarvení roztoku se porovná se zbarvením kontrolního roztoku připraveného stejným způsobem. Zkoušený roztok je žlutý a kontrolní roztok je červený.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,2 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok Ž₇ (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 5,0 mg pimozidu CRL a 2,0 mg mebendazolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b).5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 µm),
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 2,0 ml/min:
  • mobilní fáze A - roztok obsahující octan amonný R (2,5 g/l) a tetrabutylamoniumhydrogensulfat R (8,5 g/l),
  • mobilní fáze B - acetonitril R,
• gradientového programu za použití následujících podmínek:

  Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
  0 - 10	80 → 70	20 → 30	lineární gradient
  10 - 15	70	30	izokraticky
  15 - 20	80	20	přepnutí na původní podmínky
  20 = 0	80	20	začátek dalšího chromatoamu

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Kolona se promývá nejméně 10 min mobilní fází o počátečním složení.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: mebendazolu asi 7 min; pimozidu asi 8 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi piky mebendazolu a pimozidu je nejméně 5,0. Pokud je to nutné, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi nebo program lineárního gradientu.

Nastříkne se odděleně 10 µl methanolu R jako slepá zkouška, 10 µl zkoušeného roztoku a 10 µl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1, Snásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,75 %). Nepřihlíží se k žádnému píku získanému ve slepé zkoušce a k žádnému píku s plochou menší než O, lnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky v platinovém kelímku.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 50 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R (1 + 7). Titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,2 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 46,16 mg C₂₈H₂₉F₂N₃O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. 1-(4-piperidyl)benzimidazolinon,
2. 1-{ 1-[(4RS)-4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-4-piperidyl}-2-benzimidazolinon,
3. 1-{ 1-[(4RS)-4-(2-fluorfenyl)-4-(4-flurofenyl)butyl]-4-piperidyl}-2-benzimidazolinon,
4. 1-{ 1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-1,2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl}-2-benzimidazolinon,
5. 1-[4, 4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-4-(2-oxobenzimidazolin-1-yl)piperidin-1-oxid.