Simvastatinum

2001

Simvastatin

Je to (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8-{2-[(2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2, 3,7, 8, 8a-hexahydronaftalen-1-yl-2,2-dimethylbutanoat¹⁾. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C₂₅H₃₈O₅. Může být přidána vhodná antioxidační přísada.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v dichlormethanu, snadno rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

1. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
2. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety simvastatinu CRL.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,200 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací roztok HŽ~ (2.2.2, Metoda II).

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +285° až +300°; počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0, 125 g v acetonitrilu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Nastříkne se 5 µl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 20 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 5 µl zkoušeného roztoku (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času simvastatinu. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek relativní retenční čas nečistoty A je asi 0,45,10vastatinu (nečistota E) a epilovastatinu (nečistota F) je asi 0,60, nečistoty G je asi 0,80, nečistoty B je asi 2,38, nečistoty C je asi 2,42 a nečistoty D je asi 3,80 (retenční čas simvastatinu je asi 2,6 min). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) plocha píku 10vastatinu není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1, 0 %); plocha žádného píku, kromě plochy hlavního píku a píku 10vastatinu, není větší než 0,8násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,4 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píku 10vastatinu, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než O, lnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 µg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 Fcg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32).. Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně 3 h pod vysokým vakuem při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nej výše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připraví těsně před použitím.

Směs rozpouštědel. Směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (1,4 g/l), jehož přI se upraví kyselinou fosforečr:ou R na hodnotu 4,0 a acetonitrilu R (40 + 60). Zfiltruje se.

Zkoušený roztok (a). 75,0 mg se rozpustí ve směsi rozpouštědel a zředí se jí na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 40,0 mg se rozpustí ve směsi rozpouštědel a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 mg simvastatinu CRL a 1,0 mg 10vastatinu CRL se rozpustí ve směsi rozpouštědel a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b).0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí rozpouštědel na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 40,0 mg simvastatinu CRL se rozpustí ve směsi rozpouštědel a zředí se jí na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,033 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným s odstíněrrými koncovými skupinami pro chromatografie R (3 lem),
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 3,0 ml/min:
  • mobilní fáze A - směs objemových dílů acetonitrilu R a kyseliny fosforečné R 0,1 % (VN) (50 + 50),
  • mobilní fáze B - roztok kyseliny fosforečné R 0,1 % (VN) v acetonitrilu R,

  Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámka
  0 - 4,5	100	0	izokraticky
  4,5 - 4,6	100 → 95	0 → 5	lineární gradient
  4,6 - 8,0	95 → 25	5 → 75	lineární gradient
  8,0 - 11,5	25	75	izokraticky
  11,5 - 11,6	25 → 100	75 → 0	lineární gradient
  11,6 - 13	100	0	ustalování

• spektrofotometrického detektoru, 238 nm.

Nastříkne se 5 µl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku na čistotu a stanovení obsahu lze hodnotit, jestliže na získaném chromatogramu je rozlišení mezi píky simvastatinu a 10vastatinu nejméně 5,0. Jsou-li chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, retenční čas 10vastatinu je asi 1,6 min a simvastatinu asi 2,6 min. Nastříkne se 5 µl porovnávacího roztoku (c). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 5 µl zkoušeného roztoku (b).

Obsah simvastatinu se vypočítá z ploch píků na chromatogramech zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c) a z deklarovaného obsahu simvastatinua CRL.

Uchovávání

Uchovává se pod dusíkem ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede název a koncentrace přidaného antioxidantu.

Nečistoty

1. kyselina (3R, SR)-7-{(1S, 2S, 6R, 8S, 8aR)-8-[(2, 2-dimethylbutanoyl)oxy]-2,6-dimethyl-1,2, 6,7, 8, 8a-hexahydronaftalen-1-yl}-3,5-dihydroxyheptanová (hydroxykyselina),
2. (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8-{2-[(2R, 4R)-4-acetyloxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2, 3,7, 8,8a-hexahydronaftalen-1-yl-2,2-dimethylbutanoat²⁾ (acetylester),
3. (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-3,7-dimethyl-8-{2-[(2R)-6-oxo-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-1,2, 3,7, 8,8a-hexahydronaftalen-1-yl-2, 2-dimethylbutanoat³⁾ (anhydrosimvastatin),
4. (2R, 4R)-2-{[(1S, 2S, 6R, 8S, 8aR)-8-[(2,2-dimethylbutanoyl)oxy]-2, 6-dimethyl-1,2, 6,7, 8, 8a-hexahydronaftalen-1-yl]ethyl}-ó-oxotetrahydro-2H-pyran-4-yl-(3R, SR)-7-{(1S, 2S, 6R, 8S, 8aR)-8-[(2,2-dimethylbutanoyl)oxy]-2,6-dimethyl-1, 2,6, 7,8, 8a-hexahydronaftalen-1-yl}-3,5-dihydroxyheptanoat⁴⁾ (dimer),
5. R1 =CH3, R2=H: (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8-{2-[(2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2, 3,7, 8,8a-hexahydronaftalen-1-yl-(2S)-2-methylbutanoats⁵⁾ (lovastatin),
6. R1 = H, R2 = CH3: (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8-{2-[(2R, 4R)-4-hydroxy-ó-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2, 3,7, 8,8a-hexahydronaftalen-1-yl-(2R)-2-methylbutanoatb⁶⁾ (epilovastatin),
7. (1S, 7S, 8S, 8aR)-8-{2-[(2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-7-methyl-3-methylen-1,2, 3,7, 8,8a-hexahydronaftalen-1-yl-2,2-dimethylbutanoat⁷⁾.

¹⁾ (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8-{2-[(2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2, 3,7, 8, 8a-hexahydronaftalen-1-yl-2,2-dimethylbutanoát
²⁾ (IS, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8-{2-[(2R, 4R)-4-acetyloxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3, 7-dimethyl-1,2, 3,7, 8,8a-hexahydronaftalen-1-yl-2,2-dimethylbutanoát
³⁾ (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-3,7-dimethyl-8-{2-[(2R)-6-oxo-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-1,2, 3,7, 8,8a-hexahydronaftalen-1-y1-2, 2-dimethylbutanoát
⁴⁾ (2R, 4R)-2-({(IS, 2S, 6R, 8S, 8aR)-8-[(2,2-dimethylbutanoyl)oxy]-2,6-dimethyl-1,2, 6,7, 8, 8a-hexahydronaftalen-1-yl}ethyl)-6-oxotetrahydro-2H-pyran-4-yl-(3R, SR)-7-{(1S, 2S, 6R, 8S, 8aR)-8-[(2,2-dimethylbutanoyl)oxy]-2,6-dimethyl-1,2, 6,7, 8, 8a-hexahydronaftalen-1-yl }-3,5-dihydroxyheptanoát
⁵⁾ (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8-{2-[(2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3, 7-dimethyl-1,2, 3,7, 8, Sa-hexahydronaftalen-1-yl-(2S)-2-methylbutanoát
⁶⁾ (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8-{2-((2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3, 7-dimethyl-1,2, 3,7, 8>Sa-hexahydronaftalen-1-yl-(2R)-2-methylbutanoát
⁷⁾ (1S, 7S, 8S, 8aR)-8-{2-[(2R, 4R)-4-hydroxy-ó-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-7-methyl-3-methylen-1,2, 3, 7,8, 8a-hexahydronaftalen-1-yl-2,2-dimethylbutanoát