Tamoxifeni dihydrogenocitras

Tamoxifeniumdihydrogencitrat

Synonyma. Tamoxifeni citras, Tamoxifenium dihydrogencitricum

Je to (Z)-N-{2-[4-(1,2-difenyl-1-butenyl)fenoxy] ethyl}-N,N-dimethylamoniumdihydrogencitrat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₃₂H₃₇NO₈.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v metha nolu a těžce rozpustný v acetonu. Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. 20 mg se rozpustí v methanolu R a zřeďí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. Měří se Absorbance (2.2.25) roztoku při 220 nm až 350 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima, při 237 nm a 275 nm. Poměr absorbance změřené v maximu při 237 run k absorbanci měřené v maximu při 275 nm je 1,45 až 1,65.
2. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety tamoxifeniumdihydrogencitratu CRL. Pokud se získaná spektra v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v acetonu R, odpaří se do sucha a se zbytky se změří nová spektra.
3. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu s fluorescenčním indikátorem pro detekci při 254 rnn.

   Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (a). 10 mg tamoxifeniumdihydrogencitratu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (b).10 mg tamoxifeniumdihydrogencitratu CRL a 10 mg klomifeniumdihydrogencitratu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 5 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů triethylaminu R a toluenu R (10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší volně na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku polohou a velikostí odpovídá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

4. Asi 10 mg se protřepáním rozpustí ve 4 ml pyridinu R a přidají se 2 ml acetanhydridu R; vznikne žluté zbarvení. Roztok se zahřívá 2 min na vodní lázni; vznikne růžové až červené zbarvení.

Zkoušky na čistotu

E-izomer a příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připraví za chránění před světlem těsně před použitím.

Zkoušený roztok. 15,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 15,0 mg tamoxifeniumdihydrogencitratu pro test způsobilosti CPcL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b).1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• ocelové nerezové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
• mobilní fáze, kterou je směs 40 objemových dílů acetonitrilu R a 60 objemových dílů vody R obsahující dihydrogenfosforečnan rodný R (0,9 g/l) a N, N-dimethyloktylamin R (4,8 g/l); upraví se pH na hodnotu 3,0 kyselinou fosforečnou R. Průtoková rychlost je 1,2 ml/min,
• spektrofotometrického detektoru, 240 nm.

Kolona se ustaluje promýváním mobilní fází o průtoku 1,2 ml/min po dobu asi 30 min. Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (a) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška píku E-izomeru na chromatogramu nebyla menší než 40 % stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, j estliže získaný chromatogram odpovídá dodanému chromatogramu s tamoxifeniumdihydrogencitratem pro test způsobilosti CRL v tom, že rozlišení mezi pikem odpovídajícím E-izomeru a pikem odpovídajícím tamoxifenu nečistotě F není menší než 3,0 a píle odpovídající tamoxifenu nečistotě F je oddělen od následujícího píku hlavní složky až na základní linii.

Nastříkne se 10 µl zkoušeného roztoku a 10 µl porovnávacího roztoku (b) a chromatogramy s e zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času tamoxifenu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než 0,3násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píku E-izomeru, není větší než 0,5 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům s retenčním časem kratším než 2,5 min a k žádnému píku s plochou menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu při 65 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,400 g se rozpustí v 75 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití naftolbenzeinu RS jako indikátoru.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 56,36 mg C₃₂H₃₇NO₈

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.
Separandum.

Nečistoty

1. (E )-2-[4-(1,2-difenyl-1-butenyl)fenoxy]ethyldimethylamin,
2. 2-[4-(1-hydroxy-1,2-difenylbutyl)fenoxy]ethyldimethylamin,
3. 2-[4-(1,2-difenylvinyl)fenoxy]ethyldimethylamin,
4. 2-[4-(1,2-difenyl-1-propenyl)fenoxy]ethyldimethylamin,
5. 2-[2-(1,2-difenyl-1-butenyl)fenoxy]ethyldimethylamin,
6. (Z)-2-[4-(1,2-difenyl-1-butenyl)fenoxy]ethylmethylamin,
7. 1-(4-dimethylaminoethoxyfenyl)-2-fenylbutan-1-on.