Amlodipini besilas

2001

Amlodipiniumbesilat

Je to (4RS)-2-{ [4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l, 4-dihydro-pyridin-2-yl]methoxy}ethylamoniumbenzensulfonat^1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C₂₆H₃₁ClN₂O₈S.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu, mírně rozpustný v ethanolu, těžce rozpustný v 2-propanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: A.

Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru amlodipiniumbesilatu CRL. Látky se zkouší ve formě suspenzí. Hodnotí se chromatogramy ze zkoušky Příbuzné látky, metoda A, v ultrafialovém světle při 366 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) polohou, barvou a velikostí odpovídá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
2. 5,0 mg se rozpustí v roztoku kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS v methanolu R 1 % (V/V) a zředí se tímto roztokem na 100,0 ml. Měří se absorbance při 300 nm až 400 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 360 nm. Specifická absorbance v maximu je 113 až 121.

Zkoušky na čistotu

Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se úhel optické otáčivosti roztoku připraveného rozpuštěním 0,250 g v methanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky.

1. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu Fzs4 pro TLC R.

   Zkoušený roztok (a). 0,140 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 2,0 ml.

   Zkoušený roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 7,0 mg amlodipiniumbesilatu CRL se rozpustí v 1,0 ml methanolu R.

   Porovnávací roztok (b). 3,0 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (c). 1,0 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (d). 1,0 mg amlodipinu nečistoty C CRL se rozpustí v 5 ml porovnávacího roztoku (b) a zředí se methanolem R na 10,0 ml.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se horní vrstvou směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R a isobutylmethylketonu R (25 + 25 + 50) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min při 80 °C a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm a 366 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, intenzívnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %) a nejvýše dvě skvrny jsou intenzívnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

2. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu.

   Nastříkne se zkoušený roztok (a), zkoušený roztok (b) a porovnávací roztoky (c), (d) a (e). Chromatogram zkoušeného roztoku (a) se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času amlodipiniumbesilatu. Na tomto chromatogramu není plocha píku nečistoty D větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píku nečistoty D, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,3 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než O, lnásobek plochy píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,03 %).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0, 5 %o; stanoví se s 3,000 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0, 2 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg amlodipiniumbesilatu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 mg amlodipinu nečistoty D CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 3,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 3,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml a 5,0 ml tohoto roztoku se dále zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 5,0 ml porovnávacího roztoku (b) a 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 3,9 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R, methanolu R a roztoku připraveného rozpuštěním 7,0 ml triethylaminu R v 1 1 vody R, jehož hodnota pH byla upravena kyselinou fosforečnou R na 3,0 ±0,1, (15 + 35 + 50).

  Průtoková rychlost je 1,0 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 237 nm.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (b), 10 µl porovnávacího roztoku (a) a 10 μl porovnávacího roztoku (e). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky píků byly asi 80 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (e) je rozlišení mezi píky amlodipinu a amlodipinu nečistoty D nejméně 4,5. Vypočítá se obsah amlodipiniumbesilatu z ploch píků a deklarovaného obsahu C₂₆H₃₁ClN₂O₈S v amlodipiniumbesilatu CRL.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. 3-ethyl-5-methyl-(4RS)-4-(2-chlorfenyl)-2-{ [2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl }-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3, 5-dikarboxylat²⁾,
2. 3-ethyl-5-methyl-(4RS)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-2-( [2-[[(methylkarbamoyl)benzoyl]amino]ethoxy]methyl }-1,4 dihydropyridin-3, 5-dikarboxylat³⁾,
3. ethyl-methyl-(4RS)-2,6-bis[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorfenyl)-1, 4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat⁴⁾,
4. 3-ethyl-5-methyl-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylpyridin-3, 5-dikarboxylat⁵⁾.

¹⁾ (4RS)-2-{ [4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1, 4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethylamonium-benzensulfonát
²⁾ 3-ethyl-5-methyl-(4RS)-4-(2-chlorfenyl)-2-{[2-(1, 3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dikarboxylát
³⁾ 3-ethyl-5-methyl-(4R.S)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-2-[(2-{ [2-(methylkarbamoyl)benzoyl]amino}ethoxy)methyl]-1,4-dihydropyridin-3, 5-dikarboxylát
⁴⁾ ethyl-methyl-(4RS)-2, 6-bis[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3, 5-dikarboxylát
⁵⁾3-ethyl-5-methyl-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylpyridin-3, 5-dikarboxylát