Cilazaprilum monohydricum

2001

Monohydrát cilazaprilu

Synonymum. Cilazaprilum

Je to monohydrát kyseliny (1S, 9S)-9-{[(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino-[1, 2-a][1,2]diazepin-1-karboxylové. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C₂₂H₃₁N₃O₅.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu a v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) odpovídá spektru monohydrátu cilazaprilu CRL.
2. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Specifická optická otáčivost (2.2.7). = 383° až -399°, stanoveno při 365 nm a počítáno na bezvodou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,200 g v tlumivém roztoku fosforečnanovém o pH 7,0 (0,067 mol/l), pokud je třeba za pomoci ultrazvuku, a zředěním stejným tlumivým roztokem na 50,0 ml.

Nečistota A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.
Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 2 mg cilazaprilu nečistoty A CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 5 mg cilazaprilu nečistoty A CRL a 5 mg zkoušené látky se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Na vrstvu se nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R, hexanu R, methanolu R a ethylacetatu R (5 + 5 + 15 + 15 + 60) po dráze 10 cm. Vrstva se 10 min suší v proudu studeného vzduchu, postříká se čerstvě připravenou směsí objemových dílů jodobismutitanu draselného RS a kyseliny octové zředěné RS (1 + 10) a poté peroxidem vodíku zředěným RS. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není skvrna odpovídající nečistotě A intenzívnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže jsou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) dvě zřetelně oddělené skvrny.

Jiné příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se dále zředí mobilní fází na 20,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 10,0 mg cilazaprilu nečistoty D CRL se rozpustí ve zkoušeném roztoku a zředí se jím na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů triethylaminu R a vody R (10 + 750), jejíž pH bylo upraveno na hodnotu 2,30 kyselinou fosforečnou R a k níž bylo přidáno 200 objemových dílů tetrahydrofuranu R; průtoková rychlost je l, 0 ml/min,
• spektrofotometrického detektoru, 214 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a) a 20 µl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píkem cilazaprilu a píkem nečistoty D na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je nejméně 2,5.

Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Je-li přítomna nečistota A (relativní retenční čas je 4 až 5), je třeba pokračovat, až je tato nečistota eluována. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou relativní retenční časy vztažené na cilazapril: nečistota B asi 0,6; nečistota D asi 0,9 a nečistota C asi 1,6. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku nečistoty D větší než 0, 4násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %); plocha píku nečistoty B není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); plocha píku nečistoty C není větší než 0, 2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %); plocha jakéhokoliv píku, kromě hlavního píku a píků nečistot B, C a D, není větší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) a k píku nečistoty A.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,5 % až 5,0 %;stanoví se s 0,300 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0, 1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. terc.butyl-(1S, 9S)-9-([(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino[1, 2-a][1,2]diazepin-1-karboxylat¹⁾,
2. kyselina (1S, 9S)-9-{[(S)-3-fenyl-1-karboxypropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino[1, 2-a][1,2]diazepin-1-karboxylová,
3. ethyl-(1S, 9S)-9-{[(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino[1, 2-a][1,2]diazepin-1-karboxylat²⁾,
4. kyselina(1S, 9S)-9-{[(R)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino-[1, 2-a][1,2]diazepin-1-karboxylová.

¹⁾ terc.butyl-(15,95)-9-{ [(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino[1, 2-a][1,2]diazepin-1-karboxylát
²⁾ ethyl-(1 S, 9S)-9-{ [(S)-l -ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl] amino }-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1-karboxylát