Cinnarizinum

1998

Cinarizin

Je to (E)-1-(difenylmethyl)-4-(3-fenyl-2-propenyl)piperazin.

Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₆H₂₈N2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, dobře rozpustný v acetonu, těžce rozpustný v lihu 96% a v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek. A a B.

Alternativní sestava zkoušek. A, C a D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Teplota tání (2.2.14) 118 °C až 122 °C.
2. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety cinarizinu CRL.
3. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vhodného oktadecylsilanizovaného silikagelu s fluorescenčním indikátorem optimální intenzity při 254 nm.

   Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml.

   Porovnávací roztok (a). 10 mg cinarizinu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml.

   Porovnávací roztok (b).10 mg cinarizinu CRL a 10 mg flunariziniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 5 µl každého roztoku. Vyvíjí se v nenasycené komoře směsí objemových dílů roztoku chloridu sodného R (1 mol/l), methanolu R a acetonu R (20 + 30 + 50) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztou (b) j sou dvě zřetelně oddělené skvrny.

4. 0,2 g kyseliny citronové bezvodé R se rozpustí v 10 ml acetanhydridu R ve vodní lázni při 80 °C a dále se zahřívá 10 min ve vodní lázni při 80 °C. Přidá se asi 20 mg zkoušené látky; vzniká fialově červené zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,5 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok HŽ~ (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo alkalicky reagující látky. 0,5 g se smíchá s 15 ml vody R, 2 min se vaří, ochladí se a zfiltruje. Filtrát se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 20 ml. K 10 ml roztoku se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS a 0,25 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je růžový. K dalším 10 ml roztoku se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a 0,25 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je červený.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 12,5 mg cinarizinu CRL a 15,0 mg flunariziniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití: 

• nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),  
• mobilní fáze o průtokové rychlosti 1,5 ml/min, gradientového programu za použití následujících poďmínek: 
  • mobilní fáze A - roztok octanu amonného R (10 g/l),  
  • mobilní fáze B - roztok 0,2 % (V/V) kyseliny octové ledové R v acetonitrilu R;

  Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
  0 - 20	75 → 10	25 → 90	lineární gradient
  20 - 25	10	90	izokratická eluce
  25 - 30	75	25	přechod na počáteční eluční směs
  30 = 0	75	25	nové spuštění gradientu

• spektrofotometrického detektoru, 230 nm.

Kolona se ustaluje nejméně 30 min počáteční eluční směsí.

Citlivost systému se nastaví talc, aby výška hlavního píku na chromatogramu zaznamenaného s 10 µl porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. V případě potřeby se upraví koncentrace kyseliny octové ledové v mobilní fázi B k dosažení horizontální základní linie na chromatogramu.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek j sou retenční časy: cinarizinu asi 11 min a flunarizinu asi 11,5 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími cinarizinu a flunarizinu je nejméně 5,0. V případě potřeby se upraví časový program gradientové eluce.

Nastřílrne se odděleně 10 µl methanolu R jako slepá zkouška, 10 µl zkoušeného roztoku a 10 µl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě plochy hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); součet ploch píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píku zaznamenanému při slepé zkoušce a k píkům s plochou menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4. 8). 1,0 g se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a acetonu R (15 + 85). Přidává se kyselina chlorovodíková zředěná RS až do úplného rozpuštění a zředí se stejnou směsí vody R a acetonu R na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce B na těžké kovy (20 ~g/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 10 ml zákadního roztoku olova (1 lag Pb/ml), který se připraví zředěním základního roztoku olova (100 µg Pb/ml) směsí vody R a acetonu R.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0, 5 %; 1,000 g se 4 h suší ve vakuu při 60 C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0, 1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. 1-(difenylmethyl)piperazin,
2. (Z)-1-difenylmethyl-4-(3-fenyl-2-propenyl)piperazin,   
3. (E)-1,1-bis(3-fenyl-2-propenyl)-4-(ďifenylmethyl)piperaziniumchlorid,
4. (E)-1-difenylmethyl-4-{4-fenyl-1-[(E)-2-fenylvinyl]-3-butenyl}piperazin,
5. 1,4-bis(difenylmethyl)piperazin.