Flutrimazolum

2000

Flutrimazol

Je to (RS)-1-[fenyl(2-fluorfenyl)4-fluorfenyl)methyl]-1H-imidazol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₂H₁₆F₂N2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v tetrahydrofuranu a dobře rozpustný v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. Teplota tání (2.2.14) 161 °C až 166 °C.
2. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety flutrimazolu CRL.
3. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu Fas4 pro TLC R, která se zahřívá 1 h při 110 °C.

   Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (a). 20 mg flutrimazolu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (b). 20 mg flutrimazolu CRL a 10 mg metronidazolbenzoatu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 10 pl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů 2 propanolu R a ethylacetatu R (10 + 90) po dráze odpovídající dvěma třetinám výšky desky. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

4. Asi 5 mg se smíchá s 45 mg oxidu hořečnatého těžkého R a žíhá se v kelímku až do získání téměř bílého zbytku (obvykle méně než 5 min). Po ochlazení se přidá 1 ml vody R, 0,05 ml fenolftaleinu RSI a asi 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS do odbarvení roztoku. Zfiltruje se a 1,0 ml filtrátu se přidá k čerstvě připravené směsi 0,1 ml alizarinu S RS a 0,1 ml dusičnan-oxidu zirkoničitého RS. Promíchá se, nechá se stát 5 min a porovná se zbarvení roztoku se zbarvením kontrolního roztoku připraveného stejným způsobem. Zkoušený roztok je žlutý a kontrolní roztok je červený.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,00 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzívněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok Ž, (2.2.2, Metoda II).

Optická otáčivost (2.2. 7). -0,05° až +0,05°; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 40,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg imidazolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 30,0 mg flutrimazolu nečistoty B CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 2,0 rnl porovnávacího roztoku (a) a 2,0 ml porovnávacího roztoku (b) se smíchají a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 10,0 ml porovnávacího roztoku (c) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 2,0 ml zkoušeného roztoku a 10,0 ml porovnávacího roztoku (c) se smíchá a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (f). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony dálky 0,2 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (0,03 mol/l) a acetonitrilu R (40 + 60); průtoková rychlost je 1,3 ml/min,
• spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

Nastříkne se 20 pl porovnávacího roztoku (e). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním pikem (imidazol) a druhým pikem (nečistota B) je nejméně 2,0 a rozlišení mezi druhým a třetím pikem (flutrimazol) je nejméně 1,5. Faktor symetrie prvního a druhého píku není větší než 2,0.

Nastříkne se odděleně 20 μl zkoušeného roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (d) a 20 µl porovnávacího roztoku (f1 a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času hlavního píku.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku:

• plocha píku imidazolu není větší než odpovídající plocha na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,1 %); 
• plocha píku nečistoty B není větší než odpovídající plocha na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,3 %);
• plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku odpovídajícího nečistotě B, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (f) (0,1 %); součet ploch všech takových piků není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (f) (0,3 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (f).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce F na těžké kovy (10 µg/g). Použije se platinový kelímek. Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0, 5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0, 1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky v platinovém kelímku.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 34,64 mg C₂₂H₁₆F₂N2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. imidazol,  
2. R = H: (RS)-fenyl(2-fluorfenyl)(4-fluorfenyl)methanol,
3. R = CH₃: (RS)-fenyl(2-fluorfenyl)(4-fluorfenyl)methoxymethan.