Imipenemum monohydricum

2001

Monohydrát imipenemu

Synonyma Imipenemum, imipenem

Je to monohydrát kyseliny (5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-{ [2-[(iminomethyl)amino]ethyl]-thio}-7-oxo-1-azabicyklo[3,2, 0]hept-2-en-2-karboxylové¹⁾. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₂H₁₇N₃O₄S.

Vlastnosti

Bílý téměř bílý nebo světle žlutý prášek. Je mírně rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). zkoušené látky odpovídá spektru imipenemu CRL.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,500 g se rozpustí v tlumivém roztoku fosforečnanovém o pH 7,0 (3) a zředí se jím na 50 ml. Roztok neopalizuje intenzívněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než nejpodobnější porovnávací barevný roztok intenzity 6 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 7, 0; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,500 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 100,0 ml.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +84° až +89°, počítáno na bezvodou látku a měřeno při 25 °C; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,125 g v tlumivém roztoku fosforečnanovém o pH 7,0 (3) a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) popsaná ve zkoušce Stanovení obsahu.

Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha píku thienamycinu není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku thienamycinu, není větší než 0,3násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %), součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píku thienamycinu, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (I %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plochaje menší než 0,1 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12).5 % až 8 %, stanoví se s 0,200 g zkoušené látky. Použije se jodosiřičité činidlo obsahující imidazol místo pyridinu a ke každému stanovení čistá nádobka.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0, 2 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0, 17 m.j. endotoxiny v miligramu.

Stanoveni obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Roztoky se uchovávají v ledové lázni a použijí se do 8 h od přípravy.

Zkoušený roztok. 40,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a roztoku hydrogenfosforečnanu draselného R (0,135 g/l), předem zneutralizovaného kyselinou fosforečnou, zředěnou RS na hodnotu pH 6,8 (0,7 + 99,3), a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 40,0 mg imipenemu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a roztoku hydrogenfosforečnanu draselného R (0, 135 g/l), předem zneutralizovaného kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu pH 6,8 (0,7 + 99,3), a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku hydrogenfosforečnanu draselného R (0,135 g/l), předem zneutralizovaného kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu pH 6,8 (0,7 + 99,3), a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 20 ml zkoušeného roztoku, jehož pH bylo předem upraveno na hodnotu 10 hydroxidem sodným RS, se 5 min zahřívá při 80 °C.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku hydrogenfosforečnanu draselného R (8,7 g/l), předem zneutralizovaného kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu pH 7,3 (0,7 + 99,3). Průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Citlivost detektoru se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (c). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je retenční čas imipenemu asi 9 min a relativní retenční čas thienamycinu vztažený k imipenemu asi 0,8. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píkem imipenemu a píkem thienamycinu je nejméně 3,5. Nastříkne se šestkrát po 20 µl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku imipenemu je nejvýše 1,0 %. Nastřikuje se střídavě zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, při teplotě 2 °C až 8 °C. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilních, vzduchotěsných, zabezpečených obalech.

Označování

V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka:

• sterilní,
• prostá bakteriálních endotoxinů.

Nečistoty

1. kyselina (5R, 6S)-3-[(2-aminoethyl)thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyklo-[3,2, 0]hept-2-en-2-karboxylová²⁾ (thienamycin).

¹⁾ monohydrát kyseliny (5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-{[2-[(iminomethyl)amino]ethyl]sulfanyl}-7-oxo-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové
²⁾ kyselina (5R, 6S)-3-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylová