Indapamidum

Indapamid

Je to (RS)-4-chlor-3-sulfamoyl-N-(2,3-dihydro-2-methyl-1H-indol-1-yl)benzamid. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C₁₆H₁₆ClN₃O₃S.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2.).

1. 50,0 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 100,0 ml. Měří se absorbance roztoku (2.2.25) při 220 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 242 nm a dvě ramena, při 279 nm a při 287 nm. Specifická absorbance v maximu je 590 až 630.
2. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety indapamidu CPcL. Tablety se připraví za použití bromidu draselného R
3. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄lč

   Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (a). 20 mg indapamidu CPcL se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (b).10 mg indometacinu CRL se rozpustí v 5 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se lihem 96% R na 10 ml.

   Na vrstvu se nanese 10 µl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, acetonu R a toluenu R (1 + 20 + 79) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

Zkoušky na čistotu

Optická otáčivost (2.2.x. -0,02° až +0,02°. 0,250 g se rozpustí v ethanolu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu.

Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) nebyla menší než 15 % rozsahu celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se po 10 µl každého roztoku a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 2, Snásobku retenčního času hlavního píku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) je rozlišení mezi pikem indapamidu a pikem methylnitrosoindolinu nejméně 4,0 a na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je poměr signálu hlavního píku k šumu nejméně 6.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku indapamidu nečistoty B větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,3 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku indapamidu nečistoty B, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než Snásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,5 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Methylnitrosoindolin. Nejvýše 5 µglg; provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Zkouška se provede za ochrany před světlem.

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v 1 ml acetonitrilu R a zředí se vodou R na 10,0 ml. Protřepává se 15 min, nechá se stát 1 h při 4 °C a pak se zfiltruje.

Porovnávací roztok. 25,0 mg se rozpustí v 1,0 ml roztoku methylnitrosoindolinu CRL (0,125 mg/l) v acetonitrilu R a zředí se vodou R na 10,0 ml. Protřepává se 15 min, nechá se stát 1 h při 4 °C a pak se zfiltruje.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecysilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R, tetrahydrofuranu R a roztoku triethanolaminu R (1,5 gn), jehož hodnota pH byla upravena na 2,8 kyselinou fosforečnou R, (7 + 20 + 73). Průtoková rychlost je 1,4 ml/min,
• spektrofotometrického detektoru, 305 nm, Teplota kolony se udržuje na 30 °C. Nastřikuje se po 0,1 ml roztoků.

Na chromatogramu porovnávacího roztoku se změří od základny výška A píku methylnitrosoindolinu, který je těsně před hlavním pikem, a výška B nejnižšího bodu křivky mezi pikem methylnitrosoindolinu a hlavního píku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku rozdíl mezi A a B je nejméně 85 % výšky A a poměr signálu píku methylnitrosoindolinu, který je těsně před hlavním pikem, k šumu je nejméně 3.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku odpovídajícího methylnitrosoindolinu není větší než rozdíl mezi plochami piků methylnitrosoindolinu na chromatogramech porovnávacího roztoku a zkoušeného roztoku.

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml záldadního roztoku olova (10µg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3,0 %;stanoví se s 0,10 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %, stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkouška se provede za ochrany před světlem a roztoky se připravují v čas potřeby nebo se uchovávají při teplotě do 4 °C.

Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v 7 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a methanolu R a zředí se roztokem edetanu disodného R (0,2 g/l) na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 30,0 mg indapamidu nečistoty B CRL se rozpustí ve 35 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a methanolu R a zředí se roztokem edetanu disodného R (0,2 g/l) na 100,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 35 ml stejných objemových dílů acetonitrilu R a methanolu R a zředí se roztokem edetanu disodného R (0,2 g/ml) na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b).1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R, methanolu R a roztoku edetanu disodného R (0,2 g/l) (17,5 + 17,5 + 65) na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R, methanolu R a roztoku edetanu disodného R (0,2 g/ml) (17,5 + 17,5 + 65) na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 20,0 mg indapamidu CPcL se rozpustí v 7 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a methanolu R a zředí se roztokem edetanu disodného R (0,2 g/l) na 20,0 ml. Porovnávací roztok (d). 25,0 mg indapamidu CRL a 45,0 mg methylnitrosoindolinu CRL se rozpustí v 17,5 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a methanolu R a zředí se roztokem edetanu disodného R (0,2 g/l) na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,20 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů kyseliny octové ledové Pc, acetonitrilu Pc, methanolu R a roztoku edetanu disodného R (0,2 g/l) (0,1 + 17,5 + 17,5 + 65). Průtoková rychlost je 2 ml/min,
• spektrofotometrického detektoru, 254 nm. Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je retenční čas hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) asi 11 min. Porovnávací roztok (c) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku indapamidu je nejvýše 1,0 %. V případě potřeby se upraví parametry integrátoru. Nastřihuje se střídavě zkoušený roztok a porovnávací roztok (c).

Obsah bezvodé látky se vypočítá v procentech.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. 2-methyl-1-nitrosoindolin,
2. 4-chlor-3-(sulfamoyl)-N-(2-methyl-1H-indol-1-yl)benzamid.