Lomustinum

1998

Lomustin

Je to 3-cyklohexyl-1-(2-chlorethyl)-1-nitrosomočovina. Počítáno na vysušenou látku, obsahuj e 98,5 % až 100,5 % sloučeniny C₉H16ClN₃O₂.

Vlastnosti

Žlutý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a v dichlormethanu, dobře rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky se provádějí za ochrany před světlem a všechny roztoky se připravují bezprostředně před použitím.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek. C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Teplota tání (2.2.14) 89 °C až 91 °C.
2. 50,0 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 50,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 100,0 ml a měří se Absorbance (2.2.25) roztoku při 220 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 230 nm. Specifická absorbance v maximu je 250 až 270.
3. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety lomustinu CRL.
4. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou, barvou a velikostí shoduj e s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
5. Asi 25 mg se rozpustí v 1 ml methanolu R, přidá se 0,1 ml hydroxidu sodného zředěného RS a 2 ml vody R. Roztok se okyselí kyselinou dusičnou zředěnou RS přidáváním po kapkách a potom se zfiltruje. Filtrát vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky.

1. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

   Zkoušený roztok (a). 0,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zřeďí methanolem R na 25 ml. Porovnávací roztok (a). 10 mg lomustinu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. Porovnávací roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 10 ml. Porovnávací roztok (c). 1 ml zkoušeného roztoku (b) se zřeďí methanolem R na 20 ml. Porovnávací roztok (d). 10 mg lomustinu CRL a 10 mg dicyklohexylmočoviny R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 5 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R a toluenu R (20 + 80) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 1 h při 110 °C. Na ďno chromatografické komory se umístí odpařovací miska obsahující směs objemových ďílů kyseliny chlorovodíkové RS, vody R a roztoku manganistanu draselného R (15 gn) (1 + 1 + 2), komora se uzavře a nechá se 15 min stát. Poté se vysušená deska s vrstvou umístí do komory a uzavře se. Na vrstvu se nechají působit páry chloru po dobu 5 min. Deska se vyjme, nechá se v proudu chladného vzduchu, dokud není odvětrán chlor a vrstva v prostoru pod startem pokápnutá škrobem s jodidem draselným RS se nebarví modře. Potom se vrstva postříká škrobem s jodidem draselným RS. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,4 %) a nejvýše jedna taková skvrna je intenzívnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,2 %).

   Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) jsou patrny dvě zřetelně od sebe oddělené hlavní skvrny.

2. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 0,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml. Porovnávací roztok. 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   • nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm až 10 μm),
   • mobilní fáze, která je směsí objemových dílů vody R a methanolu R (50 + 50), s průtokovou rychlostí 2 ml/min,
   • spektrofotometrického detektoru, 230 nm,
   • injektorové smyčky.

Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku. Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se odděleně po 20 µl každého roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromato - gramu porovnávacího roztoku (1 %). Nepřihlíží se k píkům rozpouštědla a k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku.

Chloridy (2.4.4). 0,24 g se rozpustí ve 4 ml methanolu R, přidá se 20 ml vody R, nechá se 20 min stát a zfiltruje se. K 10 ml filtrátu se přidá 5 ml methanolu R. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (500 µg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 5 ml vody R a 5 ml methanolu R.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0%; 1,000 g se suší 24 h v exsikátoru nad oxidem fosforečným R a při tlaku nepřevyšujícím 0,7 kPa.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí asi ve 3 ml lihu 96%, přidá se 20 ml roztoku hydroxidu draselného R (200 g/l) a vaří se 2 h pod zpětným chladičem. Přidá se 75 ml vody R a 4 ml kyseliny dusičné R ochladí se a titruje se dusičnanem stříbrným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Současně se provede slepá zkouška.

1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 23,37 mg C₉H16CIN₃O₂.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem. Venenum.

Nečistoty

1. bis(2-chlorethyl)močovina,
2. 1-(2-chlorethyl)-3-cyklohexylmočovina,
3. 1,3-dicyklohexylmočovina.