Timololi hydrogenomaleas

2001

Timololiumhydrogenmaleinat

Synonyma. Timololi maleas, Timololium hydrogenmaleinicum

Je to (2S)-N-[2-hydroxy-3-(4-morfolino-1,2, 5-thiadiazol-3-yloxy)propyl]-terc.butylamonium-hydrogen-(Z)-butendioat¹⁾. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C₁₇H₂₈N₄O₇S.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, nebo bezbarvé krystaly. Je dobře rozpustný ve vodě a v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Taje při asi 199 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Specifická optická otáčivost (2.2.7). -5,7° až -6,2°; měří se roztok připravený rozpuštěním 1,000 g v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředěním stejnou kyselinou na 10,0 ml.
2. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru timololiumhydrogenmaleinatu CRL.
3. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, po vystavení působení jodových par. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
4. 0,1 g se rozetře se směsí obsahující 1 ml hydroxidu sodného zředěného RS a 3 ml vody R a třikrát se protřepává vždy s 5 ml etheru R. K 0,1 ml vodné vrstvy se přidá roztok 10 mg resorcinolu R ve 3 ml kyseliny sírové R a zahřívá se 15 min na vodní lázni; nevzniká fialově červené zbarvení. Zbytek vodné vrstvy se zneutralizuje kyselinou sírovou zředěnou RS, přidá se 1 ml bromové vody R, zahřívá se 15 min na vodní lázni, pak se zahřeje k varu a ochladí. K 0,2 ml tohoto roztoku se přidá roztok 10 mg resorcinolu R ve 3 ml kyseliny sírové R a zahřívá se 15 min na vodní lázni; vzniká fialově červené zbarvení. Přidá se 0,2 ml roztoku bromidu draselného R (100 g/l) a zahřívá se 5 min na vodní lázni; vznikne fialově modré zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok H₈ (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 3,8 až 4,3; měří se roztok S.

Enantiomerická čistota. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Zkouška se provádí za ochrany před aktinickým světlem.

Zkoušený roztok. 30,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů dichlormethanu R a 2-propanolu R (1 + 3) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 30 mg timololiumhydrogenmaleinatu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů dichlormethanu R a 2-propanolu R (1 + 3) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b).15,0 mg (R)-timololiumhydrogenmaleinatu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů dichlormethanu R a 2-propanolu R (1 + 3) a zředí se stejnou směsi na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí objemových dílů dichlormethanu R a 2-propanolu R (1 + 3) na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů dichlormethanu R a 2-propanolu R (1 + 3) na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se smíchá s 1 ml porovnávacího roztoku (b).

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem OD pro chirální separace R (5 µm)
• mobilní fáze, kterou je směs 2 ml diethylaminu R, 40 ml 2-propanolu R a 960 ml hexanu R; průtoková rychlost je 1 ml/min,
• spektrofotometrického detektoru, 297 nm.

Za těchto podmínek se objeví nejdříve pík (R)-izomeru.

Nastříkne se 5 µl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se po 5 µl každého roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) rozlišení mezi píky (R)-enantiomeru a (S)-enantiomeru je nejméně 4,0; retenční čas hlavního píku (odpovídajícího (S)-enantiomeru) na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (a) je totožný. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího (R)-enantiomeru větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %).

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF₂₅₄ pro TLC R.

Zkoušený roztok (a). 0,50 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 50 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg timololiumhydrogenmaleinatu CRL se rozpustí v methanohe R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 50 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a dichlormethanu R (1 + 20 + 80) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzívnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,4 %). Nepřihlíží se ke skvrně zůstávající na startu. Vrstva se vystaví na 2 h působení jodových par. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzívnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,4 %). Nepřihlíží se ke skvrně zůstávající na startu.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,350 g se rozpustí v 60 ml kyseliny octové bezvodé R. Titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 43,25 mg C₁₇H₂₈N₄O₇S.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

1. (2R)-N-[2-hydroxy-3-(4-morfolino-1,2, 5-thiadiazol-3-yloxy)propyl]-terc.butylamonium-hydrogen-(Z)-butendioat²⁾.

¹⁾ (2S)-N-(2-hydroxy-3-{[4-(morfolin-4-yl)-1,2, 5-thiadiazol-3-yl]oxy}propyl)-terc-butylamonium-hydrogen-(Z)-butendioát
²⁾ (2R)-N-(2-hydroxy-3-{[4-(morfolin-4-yl)-1,2, 5-thiadiazol-3-yl]oxy}propyl)-terc-butylamonium-hydrogen-(Z)-butendioát