Fludeoxyglucosi [18F] solutio iniectabilis
1999
Injekce s fludeoxyglukosou [18F]
Je to sterilní roztok 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-glukopyranosy (2-[18F]fluor-2-deoxy-D-glukosy) pro diagnostické použití. Injekce obsahuje 90,0 % až 110,0 % deklarované radioaktivity fluoru-18 k datu a hodině uvedeným v označení. Nejméně 95 % radioaktivity odpovídá fluoru-18 ve formě 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-glukosy a 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-mannosy, přičemž frakce 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-mannosy nepřesahuje 10 % celkové radioaktivity. Nejméně 99,0 % radioaktivity odpovídá fluoru-18. Obsah 2-fluor-2-deoxy-D-glukosy není vyšší než 10 mg v maximální doporučené dávce injekce.
Výroba
Výroba radionuklidu
Fluor-18 je radioaktivní izotop fluoru, který se může vyrábět různými jadernými reakcemi, např. ozařováním kyslíku-18 protony, ozařováním neonu-20 deuterony nebo ozařováním kyslíku16 jádry helia-3 nebo helia-4.
Radiochemická syntéza
2-[18F]fluor-2-deoxy-D-glukosy se může připravit různými způsoby chemických syntéz, které poskytují produkty s rozdílnými hodnotami měrné radioaktivity, vedlejších produktů a možných nečistot.
Nejvíce používaná metoda přípravy je katalyzovaná nukleofilní substituce 1,3, 4,6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluormethansulfonyl-(3-D-mannopyranosy s [18F]fluoridem. Obvykle je [18F]fluorid adsorbován na anex a potom eluován roztokem uhličitanu draselného, který je poté vysušen odpařením. Ke zvýšení nukleofility [18F]fluoridu lze použít přídavek katalyzátoru fázového přenosu, jako je aminopolyether v suchém acetonitrilu tak, aby snadno reagoval s tetraacetylovaným mannosyltriflatem při zvýšené teplotě. Hydrolýza v alkalickém nebo kyselém prostředí poskytuje 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-glukosu. Hydrolýza kyselinou chlorovodMcovou může vést ke vzniku 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy. Hydrolýza v alkalickém prostředí může vést ke vzniku 2-['SF]fluor-2-deoxy-D-mannosy jako vedlejšího produktu.
Jiné způsoby nahrazují aminopolyether tetraalkylamoniovou solí nebo se používá nukleoňlní substituce v pevné fázi na derivatizovaných anexech, např. derivatizovaných 4-(4-methylpiperidino)pyridinem. Elektrofilní způsob přípravy 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-glukosy je založen na reakci molekulárního [18F]fluoru nebo [18F]acetylhypofluoridu s 3,4, 6, -tri-O-acetyl-D-glukalem. [18F]Acetylhypofluorid se získá přeměnou molekulárního [18F]fluoru na pevný komplex s kyselinou octovou a octanem draselným. Výroba molekulárního [18F]fluoru vyžaduje přidání malého množství fluoru na plynný neonový terč, obvykle 0,1 % až 1 %, což má za následek snížení měrné radioaktivity konečného produktu. Hydrolýzou O-acetylací chráněného [18F]fluorovaného cukru vzniká 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-glukosa a obvykle malé množství 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-mannosy.
Přípravek může být čištěn postupně chromatograficky v kombinacích na pryskyřici zpomalující ionty, měniči iontů, oxidem hlinitým a silikagelem derivatizovaným oktadecylovými skupinami. Odstranění katalyzátoru fázové přeměny může být provedeno různými metodami, které jsou všechny založeny na použití několika separačních kolon.
Výrobní systémy a jejich provedení vyhovují požadavkům příslušných úřadů.
Výchozí suroviny
Každá šarže terčového materiálu musí být odzkoušena navrženým výrobním postupem dříve, než je použita v rutinní přípravě fluoru-18 a při výrobě přípravku, což zajišťuje, aby při těchto podmínkách terč poskytoval fluor-18 v požadovaném množství a kvalitě.
Je doporučeno zkoušet výchozí látky při jejich výrobě, dříve než jsou použity pro výrobu přípravku, aby bylo zajištěno, že v těchto podmínkách poskytují výchozí látky přípravek v požadovaném množství a kvalitě.
1,3, 4,6-Tetra-O-a+cetyl-2-O-trifluormethansulfonyl-, QD-mannopyranosa. Zkouší se infračervenou absorpční spektrofotometrií (2.2. 24), srovnáním s referenčním spektrem Ph. Eur. 1,3, 4, 6-tetra-O-acetyl-2-O-tr~uormethansulfonyl-, (3-D-mannopyranosy.
Teplota tání (2.2.14). 119 °C až 122 °C.
3,4, (rTri-O-acetyl-v glukal. Zkouší se infračervenou absorpční spektrofotometrií (2.2.24), srovnáním s referenčním spektrem Ph. Eur. 3,4, 6-tri-O-acetyl-D-glukalu.
Teplota tání (2.2.14). 53 °C až 55 °C.
Vlastnosti
Čirý bezbarvý nebo slabě žlutý roztok.
Fluor-18 má poločas přeměny 109,8 min a emituje pozitrony o maximální energii 0,633 MeV s následným anihilačním zářením gama o energii 0,511 MeV.
Zkoušky totožnosti
Zkoušky na čistotu
Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 8,5; měří se zkoušený přípravek.
Chemická čistota. Jednotlivé zkoušky na chemickou čistotu se mohou vynechat, jestliže zmiňované substance nejsou používány nebo nemohou v procesu výroby vznikat.
(a) 2-Fluor-2-deoxy-n-glukosa a 2-chlor-2-deoxy-n-glukosa. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok (a). 10 mg glukosy R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100 ml. Porovnávací roztok (b). 10 mg 2 fluor-2-deoxy-D-glukosy R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na na objem i; kde V je maximální doporučená dávka v mililitrech.
Porovnávací roztok (c). 1,0 mg 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 2,0 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na objem 0 kde V je maximální doporučená dávka v mililitrech.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
Teplota kolony se udržuje mezi 20 °C a 30 °C.
Kolona se promývá mobilní fází do ustálení rovnováhy.
Nastříknou se odděleně porovnávací roztoky (a), (b) a (c). Jestliže validační studie vyloučí vznik 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy, nastříknou se odděleně porovnávací roztoky (a) a (b). Chromatogram se zaznamená po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času D-glukosy, 2-fluor-2-deoxy-D-glukosy, a když je požadováno, i 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy.
Nastříkne se zkoušený roztok. Chromatogram získaný pomocí detektoru pro cukry vykazuje hlavní pík odpovídající D-glukose (zkoušený roztok z nukleofilní cesty) nebo 2-fluor-2-deoxy-D-glukose (zkoušený roztok z elektrofilní cesty). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je 2-chlor-2-deoxy-D-glukosa eluována po 2-fluor-2-deoxy-D-glukose, avšak jejich píky nemohou být úplně rozděleny. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plochy píků odpovídajících 2-fluor-2-deoxy-D-glukose a 2-chlor-2-deoxy-D-glukose nejsou větší než plochy píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b), anebo porovnávacího roztoku (c) (10 mg 2-fluor-2-deoxy-D-glukosy/Va 0,5 mg 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy/V).
(b) Aminopolyether. Zkouška je prováděna pouze v základním roztoku před přidáním chloridu sodného při výrobě a není určena pro konečný přípravek, tj. pro injekci. Provede se chromatografie na tenké vrstvě (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok. 0,110 g aminopolyetheru R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10,0 ml.
0,2 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na objem V, kde V je maximální doporučená dávka v mililitrech.
Na vrstvu se odděleně nanesou 2 µl zkoušeného roztoku a 2 µl porovnávacího roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 17,5 RS a methanolu R (1 + 9} po dráze asi 8 cm. Vrstva se suší 15 min na vzduchu. Poté se vystaví na nejméně 10 min působení par jodu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku skvrna odpovídající aminopolyetheru není intenzívnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (2,2 mg/ V).
(c) Tetraalkylamoniové soli. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok. 2,1 ml tetrabutylamoniumhydroxidu 0,1 mol/l RS se zředí vodou R na 20 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na objem V, kde V je maximální doporučená dávka v mililitrech.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
Teplota kolony se udržuje při konstantní teplotě mezi 20 °C a 30 °C. Kolona se promývá mobilní fází do ustálení rovnováhy.
Nastříkne se porovnávací roztok. Zaznamená se chromatogram po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času tetrabutylamoniových iontů.
Nastříkne se zkoušený roztok. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího tetrabutylamoniovým iontům není větší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (2,75 mg/V).
(d) Výsledná přeměna původního činidla 4-(4-methylpiperidino)pyridinu. Provede se spektrofotometrie v ultrafialové oblasti (2.2.25).
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok. 20 mg 4-(4-methylpřperidino)pyridinu se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 0,1 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na objem V, kde V je maximální doporučená dávka v mililitrech.
Měří se absorbance zkoušeného a porovnávacího roztoku v maximu při 263 nm. Absorbance zkoušeného roztoku není větší než absorbance porovnávacího roztoku (0,02 mg/V).
(e) Zbytková rozpouštědla (2.4.24). Koncentrace acetonitrilu nepřevyšuje 4,1 mg/V, kde V je doporučená maximální dávka v mililitrech. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.
Radionuklidová čistota. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Měření poločasu přeměny je popsáno v článku Radiofarmaca a je 105 min až 115 min. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.
Radiochemická čistota.
(a) Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce (a) Chemická čistota.
Jestliže jsou chromatogramy získané pomocí radioaktivního detektoru zaznamenány za předepsaných podmínek, hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku má stejný retenční čas jako pík na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) získaného pomocí detektoru cukrů. Retenční časy pro 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-mannosu a [18F]fluoridu jsou přibližně 90 % a pro 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-glukosu přibližně 50 %. Ostatní píky na chromatogramu mohou patřit různě acetylovaným derivátům 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-glukosy.
Vypočítá se obsah [18F]fluorovaných látek v procentech z plochy píků na chromatogramu zkoušeného roztoku. Součet radioaktivity odpovídající 2-[1gF]fluor-2-deoxy-D-glukose a 2-[1gF]fluor-2-deoxy-D-mannose v procentech je nejméně 95 % z celkové radioaktivity, přičemž 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-mannosová frakce nepřesahuje 10 % z celkové radioaktivity.
Metoda může podcenit nebo opominout nehydrolyzovanou nebo částečně hydrolyzovanou 2-[18F]fluor-2-deoxytetraacetyl-D-glukosu, protože tyto meziprodukty mohou podporovat žádoucí hydrolýzu konečného produktu v chromatografických podmínkách.
(b) Provede se chromatografie na tenké vrstvě (2.2.27) způsobem popsaným v článku Radiofarmaca za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Na vrstvu se nanesou 2 pl až 10 pl. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R a acetonitrilu R (5 + 95) po dráze 8 cm. Vrstva se suší 15 min na vzduchu a vhodným detektorem se stanoví rozdělení radioaktivity. Nejméně 95 % z celkové radioaktivity je ve skvrně odpovídající 2-fluor-2-deoxy-D-glukose (RF asi 0,45).
Možné nečistoty jsou [1gF]fluorid (RF 0,0), částečně acetylované 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-glukosové deriváty (RF asi 0,8 až 0,95).
Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 175/Vm.j. endotoxinu v mililitru, kde V je doporučená maximální dávka v mililitrech. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.
Stanovení radioaktivity
Změří se radioaktivita postupem popsaným v článku Radiofarmaca a porovná se za použití vhodného zařízení se standardizovaným roztokem fluoru-18 nebo se změří na přístroji kalibrovaném pomocí tohoto roztoku. Standardizované roztoky fluoru-18 dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita.
Uchovávání
Viz článek Radiofarmaca.
Označování
Viz článek Radiofarmaca. Průvodní informace popisuje podrobně syntetickou cestu přípravy. Označení na obalu udává maximální doporučenou dávku v mililitrech.