Cilastatinum natricum
2000
Sodná sůl cilastatinu
| C16H25N2NaO5S | Mr 380,43 | CAS 81129-83-1 |
Je to natrium-(Z)-7-{[(R)-2-amino-2-karboxyethyl]thio}-2-{[[(1S)-2,2-dimethylcyklopropyl] karbonyl]amino]hept-2-enoat. Počítáno na bezvodou a rozpouštědel prostou látku, obsahuje 98,0 % až 101,5 % sloučeniny C16H25N2NaO5S.
Vlastnosti
Bílý nebo světle žlutý amorfní prášek, hygroskopický. Je velmi snadno rozpustná ve vodě a v methanolu, dobře rozpustná v dimethylsulfoxidu, těžce rozpustná v ethanolu, prakticky nerozpustná v acetonu a v dichlormethanu.
Zkoušky totožnosti
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 1,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 100 ml.
Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (1.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok L6 (2.2.2, Metoda II).
Hodnota pH (2.2.3). 6,5 až 7, 5; měří se roztok S.
Specifická optická otáčivost (2.2.7). +41,5° až +44,5°, počítáno na bezvodou a rozpouštědel pro-stou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g ve směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a rnethanolu R (1 + 120) a zředěním stejnou směsí na 25,0 ml.
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 32,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 2,0 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se dále zředí vodou R na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se dále zředí vodou R na 20,0 ml.
Porovnávací roztok (c). 16 mg se rozpustí v peroxidu vodíku zředěném RS, zředí se jím na 10,0 ml a nechá se stát 30 min. 1 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100 ml.
Porovnávací roztok (d). 32 mg mesityloxidu R se rozpustí ve 100 ml vody R. 1 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 50 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
s následujícím gradientovým programem:
| Čas (min) |
Mobilní fáze A % (V/V) |
Mobilní fáze B % (V/V) |
|---|---|---|
| 15 | 85 | |
| 0 - 30 | 15 → 100 | 85 → 0 |
| 30 - 46 | 100 | 0 |
| 46 - 56 | 100 → 15 | 0 → 85 |
Teplota kolony se udržuje na 50 °C.
Kolona se ustálí promýváním směsí 15 % (V/V) mobilní fáze A a 85 % (V/V) mobilní fáze B. Nastříkne se odděleně každý roztok. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 15 % celé stupnice zapisovače.
Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou tři hlavní píky, přičemž první dva píky (cilastatin nečistota A) nemusí být úplně rozděleny a kapacitní faktor třetího píku (cilastatin) je nejméně deset; na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je pro hlavní pík poměr signálu k šumu nejméně 5,0.
Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlaviúho píku, větší než plocha hlavmho píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavmho píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavmho píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %). Nepřihlíží se k píkum rozpouštědla, k pí'kům, jejichž plocha je menší než plocha hlavmho píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) a k jakémukoliv píku odpovídajícímu hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).
Mesityloxid, aceton a methanol. Nejvýše 1,0 % acetonu, 0,5 % methanolu a 0, 4 % mesityloxidu. Stanoví se plynovou chromatografí (2.2.28) za použití propanolu R jako vnitřního standardu.
Roztok vnitřního standardu. 0,5 ml propanolu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000 ml.
Zkoušený roztok. 0,200 g se rozpustí ve vodě R, přidají se 2,0 ml roztoku vnitřního standardu a zředí se vodou R na 10,0 ml.
Porovnávací roztok. 2,0 ml acetonu R, 0,5 ml methanolu R a 0,5 ml mesityloxidu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000 ml. Ke 2,0 ml tohoto roztoku se přidají 2,0 ml roztoku vnitřního standardu a zředí se vodou R na 10, 0 ml. 1 ml tohoto roztoku obsahuje 316 μg acetonu, 79 μg methanolu a 86 μg mesityloxidu.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
a následujícího teplotního programu:
| Čas (min) |
Teplota (°C) |
Rychlost (°C/min) |
Poznámky | |
|---|---|---|---|---|
| 0 - 2,5 | 50 | izotermicky | ||
| kolona | 2,5 - 5 | 50 → 70 | 8 | lineární gradient |
| 5 - 5,5 | 70 | izotermicky | ||
| nástřikový prostor | 160 | |||
| detektor | 220 |
Nastříkne se 1 pl porovnávacího roztoku a potom 1 pl zkoušeného roztoku. Vypočítá se obsah acetonu, methanolu a mesityloxidu v procentech za použití následujícího vzorce:
|
C | |
· | |
Ru | |
, |
| W | Rs |
v němž značí:
C - koncentraci daného rozpouštědla v porovnávacím roztoku vyjádřenou v
pg/ml,
W - množství sodné soli cilastatinu ve zkoušeném roztoku vyjádřené v
mg,
Ru a Rs - poměry ploch píků rozpouštědla a
propanolu stanovené pro zkoušený roztok a pro porovnávací roztok.
Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2,0 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 2, 0 %;stanoví se s 0,50 g zkoušené látky.
Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,17 m.j. endotoxiny v miligramu.
Stanovení obsahu
0,300 g se rozpustí ve 30 ml methanolu R a přidá se 5 ml vody R. Dále se přidá kyselina chlorovodíková 0,1 mol/l VS tak, aby pH roztoku mělo hodnotu asi 3,0. Provede se potenciometrická titrace (2.2.20) za použití hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS. Pozorují se tři potenciálové skoky. Titruje se do třetího bodu ekvivalence.
1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 19,02 mg C16H25N2NaO5S.
Uchovávání
Ve vzduchotěsných obalech při teplotě nepřevyšující 8 °C. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.
Separandum.
Označování
V označení na obalu se uvede:
Nečistoty