Clindamycini dihydrogenophosphas

Klindamycindihydrogenfosfat

Synonymum. Clindamycini phosphas

Je to 7-chlor-6,7, 8-trideoxy-6-[(2S, 4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2-karboxamido]-1- methylthio-L-threo-α-D-galakto-oktopyranosid-2-dihydrogenfosfat. Počítáno nabezvodou látku, obsahuje 95,0 % až 100,5 % sloučeniny C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý slabě hygroskopický prášek. Je snaďno rozpustný ve vodě, velmi těžc e rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v dichlormethanu a v etheru.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek. B, C a D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). zkoušené látky se shoduje se spektrem klindamycindihydrogenfosfatu CRL. Měří se spektra látek, které se upraví takto: do dvou zkumavek se odděleně vpraví 50 mg zkoušené látky a 50 mg referenční látky, přidá se po 0,2 ml vody R a zahřívá se do úplného rozpuštění. Potom se za sníženého tlaku odpaří do sucha, suší se 2 h při 100 °C až 105 °C a se zbytky se připraví tablety s bromidem draselným R.
2. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu HR.

   Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (a). 20 mg klindamycindihydrogenfosfatu CPcL se rozpustí v methanolu R a zřeďí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (b).10 mg linkomyciniumchloridu CPcL se rozpustí v 5 ml porovnávacího roztoku (a).

   Na vrstvu se nanese odděleně po 5 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R a 1-butanolu R (20 + 20 + 60) po dráze 12 cm. Vrstva se suší 30 min při 100 °C až 105 °C a postříká se roztokem manganistanu draselného R (1 g/l). Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zlcoušlcu lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

3. Asi 10 mg se rozpustí ve 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 3 min se zahřívá na vodní lázni. Přidají se 4 ml uhličitanu sodného RS a 1 ml roztoku nitroprussidu sodného R (20 g/l). Současně se stejným způsobem připraví porovnávací roztok za použití klindamycindihydrogenfosfatu CRL. Zbarvení zkoušeného roztoku se shoduje se zbarvením porovnávacího roztoku.
4. K 0,1 g se přidá směs 5 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 5 ml vody R a vaří se 90 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 5 ml kyseliny dusičné R, protřepe se třikrát 15 ml dichlormethanu R, přičemž se dichlormethanová vrstva vždy odstraní. Vodná vrstva se zfiltruje přes papírový filtr. Filtrát vyhovuje zkoušce (b) na fosforečnany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,00 g se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, ve vodě prosté oxidu uhličitého R a po ochlazení se jí zředí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 4,5; měří se následující roztok: 5,0 ml roztoku S se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 20 ml.

Specifická optická otáčivost (2.2. ~. +115 ° až +130 °, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g ve vodě R a zředěním vodou R na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie postupem uvedeným ve zkoušce Stanovení obsahu. Nastříkne se porovnávací roztok (c) a nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se zkoušený roztok a zaznamenává se chromatogram po dobu odpovídající retenčnímu času ldindamycinu: na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku rozpouštědla, není větší než 2,5násobek plochy píku odpovídajícího klindamycindihydrogenfosfatu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (2,5 %) a součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píku rozpouštědla, není větší než čtyřnásobek plochy píku odpovídajícího klindamycinhydrogenfosfatu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (4,0 %). K píkům, jejichž plocha je menší než 10,0 plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c), se nepřihlíží.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 6,0 %;stanoví se s 0,250 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce nabakteriáhú endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,6 m.j. endotoxinu v miligramu.

Stanovení obsahu

Stanovení se provede kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 75,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 75,0 mg klindamycindihydrogenfosfatu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (b).5,0 mg linkomyciniumchloridu CRL a 15,0 mg klindamyciniumchloridu CRL se rozpustí v 5 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití: 

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem okiylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm až 10 µm),  
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min, kterou je směs 200 ml acetonitrilu R a 800 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (13,6 g/l) a jejíž pH bylo předem upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5,  
• spektrofotometrického detektoru, 210 nm. 
• injektorové smyčky, 20 µl.

Nastříkne se porovnávací roztok (b) a nastaví se citlivost detektoru talc, aby výška píků nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže první píle (linkomycin) j e zřetelně oddělen od píku rozpouštědla a rozlišení mezi druhým pikem (klindamycindihydrogenfosfat) a třetím pikem (klindamycin) je nejméně 6,0. Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi. Zkoušku lze hodnotit, jestliže faktor symetrie píku klindamycindihydrogenfosfatu není větší než 1,5. Nastříkne se šestkrát porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka ploch piků klindamycindihydrogenfosfatu není větší než 1,0 %. Je-li třeba, upraví se nastavení integrátoru. Zkoušený roztok a porovnávací roztok (a) se nastřikuj í střídavě.

Obsah klindamycindihydrogenfosfatu se vypočítá v procentech.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, při teplotě nepřevyšující 30 °C. Jestliže se jedná o látku sterilní, uchovává se ve sterilním vzduchotěsném zabezpečeném obalu.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede, zda je látka:

• sterilní,  
• prostá bakteriálních endotoxinů.

Nečistoty

1. linkomycin,
2. klindamycin B 2-(dihydrogenfosfat),   
3. R¹ = P0₃H₂; R² = H, klindamycin 3-(dihydrogenfosfat),
4. R¹ = H; R² =P0₃H₂, klindamycin 4-(dlhydrogenfosfat),
5. klindamycin.