Cloxacillinum natricum

1998

Sodná sůl kloxacilinu

Je to monohydrát sodné soli kyseliny (6R)-6-[3-(2-chlorfenyl)-5-methyl-4-isoxazolkarboxamido]penicilanové. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 95,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₉H₁₇ClN₃NaO₅S.

Výroba

Pokud se vyrábí způsobem, který může v látce zanechat zbytky kyseliny 2-ethylhexanové, vyhovuje následující zkoušce:

Kyselina 2-ethylhexanová. (2.4.28). Nejvýše 0,8 %.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, hygroskopický. Je snadno rozpustná ve vodě a v methanolu, dobře rozpustná v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, D.

Alternativní sestava zkoušek. B, C a D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Infračervené absorpční spektrum tablety zkoušené látky (2.2.24) se shoduje se spektrem tablety sodné soli kloxacilinu CRL.
2. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu silanizovaného HR. Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v 5 ml vody R.

   Porovnávací roztok (a). 25 mg sodné soli kloxacilinu CPcL se rozpustí v 5 ml vody R. Porovnávací roztok (b). 25 mg sodné soli kloxacilinu CRL, 25 mg sodné soli dikloxacilinu CRL a 25 mg sodné soli flukloxacilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 1 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno na 5,0 kyselinou octovou ledovou R, (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a vystaví se působení par jodu, dokud se neobjeví skvrny. Hodnotí se na denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, barvou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit pouze v případě, jestliže jsou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) patrny tři zřetelně od sebe oddělené skvrny.

3. Asi 2 mg se převedou do zkumavky asi 150 mm dlouhé a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je slabě zelenožlutý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; roztok zežloutne.
4. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). Absorbance roztoku S měřená při 430 nm (2.2.25) je nejvýše 0,04.

Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,0; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2. ~. +160° až +169°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g ve vodě R a zředěním vodou R na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve stati Stanovení obsahu. Nastříkne se zkoušený roztok (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času hlavního píku. Vstříkne se porovnávací roztok (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

N,N-Dimethylanilin (2.4.26, Metoda B). Nejvýše 20 μg/g.

Roztok vnitřního standardu. 50,0 mg naftalenu R se rozpustí v cyklohexanu R a zředí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí cyklohexanem R na 100,0 ml.

Zkoušený roztok. K 1,00 g ve zkumavce se zabroušenou zátkou se přidá 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 1,0 ml roztoku vnitřního standardu. Zkumavka se uzavře a intenzívně se 1 min třepe . Je-li třeba, odstřed'uje se a použije se vrchní vrstva.

Porovnávací roztok. K 50,0 mg dimethylanilinu R se přidají 2 ml kyseliny chlorovodíkové R a 20 ml vody R, třepe se do rozpuštění a žredí se vodou R na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 250,0 ml. K 1, 0 ml posledního roztoku se ve zkumavce se zabroušenou zátkou přidá 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 1,0 ml roztoku vnitřního standardu. Zkumavka se uzavře a intenzívně se 1 min třepe. Je-li třeba, odstřed'uje se a použije se vrchní vrstva.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 2 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R, impregnovanou 3 % polymethylfenylsiloxanu R,
• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,  
• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 120 °C a teplota nástřikového prostoru a detektoru na 150 °C. Nastřikuje se odděleně 1 µl zkoušeného roztoku a 1 µl porovnávacího roztoku.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,0 % až 4,5 %;provede se s 0,300 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhoďného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,40 m.j. endotoxiny v miligramu.

Stanovení obsahu

Stanovení se provede kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg sodné soli kloxacilinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b).5,0 ml zkoušeného roztoku (b) se zřeďí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 5 mg sodné soli flukloxacilinu CRL a 5 mg sodné soli kloxacilinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití: 

• nerezové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),  
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (2,7 g/l), jehož pH bylo upraveno hydroxidem sodným zředěným RS na hoďnotu 5,0, a acetonitrilu R (75 + 25),  
• spektrofotometrického detektoru, 225 nm,  
• injektorové smyčky, 20 µl.

Nastříkne se porovnávací roztok (c) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit pouze v případě, že rozlišení mezi prvním pikem (kloxacilin) a druhým pikem (flukloxacilin) je nejméně 2,5. Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hoďnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku koxacilinu je nejvýše 1 %. Zkoušený roztok (a) a porovnávací roztok (b) se vstřikují střídavě.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, při teplotě nepřevyšující 25 °C. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede, zda je látka:

• sterilní,  
• prostá bakteriálních endotoxiny.

Nečistoty 

1. kyselina (4S)-2-{karboxy{[[3-(2-chlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]karbonyl]amino]methyl]-5, 5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (penicilové kyseliny kloxacilinu),
2. kyselina (2RS, 4S)-2-{{[[3-(2-chlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]karbonyl]amino}methyl}-5, 5-dimethylthiazolidin-4-karboxylové (penilové kyseliny kloxacilinu),
3. kyselina (2S, SR, 6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3, 2,0]heptan-2-karboxylová (kyselina 6-aminopenicilanová),
4. kyselina 3-(2-chlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxylová.