Metoprololi tartras

Metoprololiumtartarat

Synonymum. Metoprololium tartaricum

Je to bis{(RS)-N-[2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]propyl]-N-isopropylamonium} (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₃₄H₅₆N₂O₁₂

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystalky. Je velmi snadno rozpustný ve vodě a snadno rozpustný v lihu 96%.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, C a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
2. Teplota tání (2.2.14) 121 °C až 124 °C.
3. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). zkoušené látky se shoduje se spektrem metoprololiumtartaratu CRL. Pokud se získaná spektra v pevném stavu liší, připraví se tablety bromždu draselného R, na které se nanese odděleně 25 µl roztoku zkoušené látky a referenční látky v dichlormethanu R (100 g/l), rozpouštědlo se odpaří a ihned se zaznamenají nová spektra.
4. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu oktadecylsilanizovaného s fluorescenčním indikátorem pro detekci při 254 nm.

   Zkoušený roztok. 15 mg se rozpustí ve 2 ml methanolu R.

   Porovnávací roztok (a). 15 mg metoprololiumtartaratu CRL se rozpustí ve 2 ml methanolu R Porovnávací roztok (b). 15 mg oxprenololiumchloridu CRL a 15 mg metoprololiumtartaratu CRL se rozpustí ve 2 ml methanolu R

   Na vrstvu se odděleně nanese po 10 µl každého roztoku a vyvíjí se v nenasycené komoře směsí objemových dílů kyseliny chloristé R, methanolu R a vody R (0,5 + 50 + 50) po dráze 10 cm. Vrstva se vysuší v proudu teplého vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

5. Vyhovuje zkoušce (b) na vínany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,500 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok H8 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 7,0; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +7,0° až +10,0°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok S.

Příbuzné látky.

1. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vhodné vrstvy silikagelu.

   Zkoušený roztok. 0,50 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 20 ml. 5 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 50 ml.

   Porovnávací roztok (b).4 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 5 µl každého roztoku. Na dno chromatografické komory obsahující směs objemových dílů methanolu R a ethylacetatu R (20 + 80) se umístí dvě kádinky obsahující po 30 objemových dílech amoniaku 26% R a komora se sytí po dobu nejméně 1 h před použitím. Vyvíjí se po dráze 12 cm. Potom se vrstva suší volně na vzduchu nejméně 3 h a potom se vloží na nejméně 15 h do nádoby nasycené parami jodu.

   Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzívnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %) a nejvýše jedna taková skvrna je intenzívnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %). Nepřihlíží se ke skvrnám zůstávajícím na startu.

2. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 5,0 mg metoprololtartaratu CRL a 3,0 mg metoprololu nečistoty D CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí na 10,0 ml mobilní fází.

   Porovnávací roztok (b).1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml. 3,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

   Porovnávací roztok (c). V případě potřeby, viz níže, se tento roztok připravuje v digestoři. Použ~e se pouze ke stanovení retenčního času metoprololu nečistoty C.

   10 mg metoprololiumtartaratu CRL se rozpustí v 10 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS.

   Roztok se převede do odpárovací misky o průměru 10 cm. Miska se umístí tak, aby povrch roztoku byl vzdálen 5 cm od lampy emitující ultrafialové záření (2.1.3) o vlnové délce 254 nm, a ozařuje se 6 h. 0,5 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 25 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   • nerezové ocelové kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 3,9 mm naplněné vhodným silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (10 µm),
   • mobilní fáze, která je směsí připravenou následujícím způsobem: 3,9 g octanu amonného R se rozpustí v 810 ml vody R, přidají se 2,0 ml triethylaminu R, 10,0 ml kyseliny octové ledové R, 3 ml kyseliny fosforečné R a 190 ml acetonitrilu R a promíchá se. Průtoková rychlost j e li ml/min,
   • spektrofotometrického detektoru, 275 nm.

Teplota kolony se udržuje na 40 °C. Při průtoku mobilní fáze 1 ml/min se kolona promývá do ustavení rovnováhy po dobu nejméně 20 min.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou retenční časy: metoprololu asi 10 min; metoprololu nečistoty D asi 13,5 min.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je rozlišení mezi píky metoprololu nečistoty D a metoprololu nejméně 4,0. Podle potřeby se upraví obsah acetonitrilu v mobilní fázi.

Nastříkne se 10 µl zkoušeného roztoku a 10 µl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 3násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1,7násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). V případě, že kterýkoliv z těchto požadavků je překročen, a pokud se obj eví pík s retenčním časem okolo 5 min (metoprolol nečistota C), připraví s e porovnávací roztok (c). Nastříkne se postupně 10 µl zkoušeného roztoku a 10 µl porovnávacího roztoku (c). Na chromatogramu zkoušeného roztoku se dělí plocha píku odpovídajícího hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (metoprolol nečistota C) deseti: tento podíl plochy není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1,7násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům kyseliny vinné a k píkům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí ve 20 ml vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 µg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1µg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu nad chloridem vápenatým bezvodým R.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí v 30 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 34,24 mg C₃₄H₅₆N₂O₁₂

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.

Nečistoty

Pro kapalinovou chromatogralii:

1. 1-(ethylamino)-3-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]-2-propanol,
2. 4-(2-methoxyethyl)fenol,
3. 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzaldehyd,
4. 3-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]-1,2-propandiol,
5. 1-isopropylamino-3-[2-(2-methoxyethyl)fenoxy]-2-propanol,
6. 1-isopropylamino-3-fenoxy-2-propanol,
7. 4-(2-hyároxyethyl)fenol,
8. 1-isopropylamino-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]-2-propanol,
9. I. 1-isopropylamino-3-(4-vinylfenoxy)-2-propanol,
10. 3-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}-1-isopropylamino-2-propanol,
11. (E)-a(Z)-1-isopropylamino-3-[4-(2-methoxyvinyl)fenoxy]-2-propanol,

Pro tenkovrstvou chromatogralii:

12. 1,1'-oxybis[(3-isopropylamino)-2-propanol],
13. 1,3-di-isopropylamino-2-propanol,
14. 3-isopropylamino-1,2-propandiol,
15. isopropylamino-1,1'-bis-{3-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]}-2-propanol.