Nicergolinum

2000

Nicergolin

Je to 10α-methoxy-1,6-dimethylergolin-8β-yhnethyl-(5-bromnikotinat). Počítáno na bezvodou a rozpouštědel prostou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₄H₂₆BrN₃O₃.

Vlastnosti

Téměř bílý až slabě žlutý jemný krystalický prášek bez pachu. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v chloroformu a pyridinu, mírně rozpustný v lihu 96% a v methanolu.

Vykazuje polymorfismus (krystalická modifikace I taje při asi 135 °C a krystalická modifikace II taje při asi 124 °C).

Zkoušky totožnosti

1. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
2. Teplota tání (2.2.14) 134 °C až 137 °C.
3. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety nicergolinu CRL. Měří se tablety látek s bromidem draselným R.
4. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku se shodují s retenčním časem a velikostí hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,5 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzívněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok ŽS (2.2.2, Metoda II).

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -16° až -19°, počítáno na bezvodou a rozpouštědel prostou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g v pyridinu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatograffí (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí za míchání pomocí ultrazvuku v acetonitrilu pro chromatografii R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg nicergolinu CRL a 5,0 mg chlornicergolinu R se rozpustí za míchání pomocí ultrazvuku v acetonitrilu pro chromatografii R a zředí se jim na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonitrilem pro chromatografii R na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
• mobilní fáze, která je směsi objemových dílů triethylaminu R, vody R a acetonitrilu pro chromatografii R (10 + 440 + 550); průtoková rychlost je 1 ml/min,
• spektrofotometrického detektoru, 288 nm.

Kolona se ustálí promýváním mobilní fází po dobu asi 25 min.

Nastříkrne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi pikem nicergolinu a pikem chlornicergolinu je nejméně 2,0.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku na získaném chromatogramu byla nejméně 15 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 20 pl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času nicergolinu. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je retenční čas nicergolinu asi 12 min a relativní retenční časy vztažené k nicergolinu jsou následující: kyselina 5-bromnikotinová asi 0,2, meluol asi 0,3, nomicergolin asi 0,6,10a-hydroxynicergolin asi 0,8, chlornicergolin asi 0,9 a a, a-nicergolin asi 1,7.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píkít, kromě hlavního píku, není větší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1, 0 %), plocha žádného piku, kromě hlavního píku, není větší než plocha poloviny hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1, 0 %;stanoví se s 0,400 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0, 1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Zbytková rozpouštědla. Celkový obsah zbytkových rozpouštědel je nejvýše 0,5 %, obsah dichlormethanu je nejvýše 0,05 %.

Provede se plynová chromatograffe se statickým head-space nástřikem (2.2.28) a obsah zbytkových rozpouštědel se stanoví metodou přímé kalibrace.

Roztok síranu sodného. 15,2 g siranu sodného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

Zkoušený roztok. 0,100 g se v lahvičce pro nástřik vzorku rozpustí v 1,0 ml dimethylformamidu R a přidá se 0,5 ml roztoku síranu sodného. Lahvička se uzavře pryžovou zátkou pokrytou polytetrafluorethylenem a zajistí se hliníkovým uzávěrem. Po ustálení rovnováhy za níže uvedených podmínek se k analýze odebere 1,0 ml plynné fáze.

Porovnávací roztok (a). Rozpustí se po 60 mg acetonu R, dichlormethanu R, etheru R, lihu 96% R, methanolu R a toluenu R v 15 ml dimethylformamidu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se přidá k 15 ml dimethylformamidu R a zředí se jím na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) se smíchá v lahvičce pro nástřik vzorku s 0,5 mm roztoku síranu sodného. Lahvička se uzavře pryžovou zátkou pokrytou polytetrafluorethylenem a zajistí se hliníkovým uzávěrem. Po ustálení rovnováhy za níže uvedených podmínek se k analýze odebere 1,0 ml plynné fáze.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• křemenné kapilární kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,25 mm s vnitřní stěnou pokrytou zesíťovanými 6 polykyanopropylfenylsilozanu R a 94 % polydimethylsiloxanu R (tloušťka filmu 1,25 μm),
• helia pro chromatograf i R jako nosného plynu; lineární průtoková rychlost při 50 °C je asi 35 cm/s,
• injektoru s děličem 1 : 20,
• plamenoionizačního detektoru,
• konstantního tlaku na kolonu 240 kPa.

Teplota kolony se udržuje na 50 °C po dobu 6 min, potom se zvyšuje rychlostí 10 °C/min na 200 °C, teplota nástřikového prostoru se udržuje na 200 °C a teplota detektoru na 250 °C.

Mohou být použity tyto podmínky head-space nástřiku:

• teplota pro ustavení rovnováhy: 80 °C,
• doba ustavování rovnováhy: 25 min (cyklus 2 min mícháno a 1 min staticky),  
• teplota přechodové kapiláry: 85 °C,
• nastřikovaný objem: 1,0 ml.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) rozlišení dvou nejbližších píků je nejméně 1,0.

Vypočítá se obsah jednotlivých zbytkových rozpouštědel v procentech ve zkoušené látce. Zkoušku Ize hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka ploch ze dvou stanovení není větší než 15 %.

Stanovení obsahu

0,400 g se rozpustí v 50,0 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (1.2.20). Současně se provede slepá zkouška.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 48,44 mg C₂₄H₂₆BrN₃O₃.

Uchovávání

Při teplotě 0 °C až 5 °C, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. 10α-methoxy-1,6-dimethylergolin-8β-ylmethanol (meluol),    
2. 10α-methoxy-1,6-dimethylergolin-8β-ylmethyl-(5-chlornikotinat) (chlornicergolin),
3. 10α-methoxy-6-methylergolin-8β-yhnethyl-(5-bromnikotinat) (nornicergolin),    
4. 10α-methoxy-1,6-dimethylergolin-8α-yhnethyl-(5-bromnikotinat) (α,α-nicergolin),    
5. 10α-hydroxy-6-methylergolin-8β-ylmethyl-(5-bromnikotinat) (10α-hydroxynicergolin),  
6. kyselina 5-bromnikotinová.