Nizatidinum

2000

Nizatidin

Je to (EZ)-N-{2-[[[2-[(dimethylamino)methyl]thiazol-4-yl]methyl]thio]ethyl}-N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₂H₁₂N₅O₂S2.

Vlastnosti

Téměř bílý nebo slabě nahnědlý krystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě a dobře rozpustný v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. Teplota tání (2.2.14) 131 °C až 134 °C.
2. 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. Měří se Absorbance (2.2.25) při 220 nm až 350 nm. Roztok vykazuje dvě absorpční maxima, při 242 nm a 325 nm. Poměr absorbance změřené v maximu při 325 nm k absorbanci v maximu při 242 nm je 2,2 až 2,5.
3. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety nizatidinu CRL.
4. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R. Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (a). 50 mg nizatidinu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 mh.

   Porovnávací roztok (b). 50 mg nizatidinu CRL a 50 mg ranitidiniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 5 ~h každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, amoniaku 32% R, 2 propanolu R a ethylacetatu R (2 + 4 + 15 + 25) po dráze odpovídající 2/3 výšky desky. Vrstva se usuší na vzduchu a vystaví se parám jodu, dokud nejsou skvrny zřetelně viditelné. Pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,2 g se rozpustí v roztoku kyseliny chlorovodíkové R (10 g/l) a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok ŽS (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 8,5 až 10, 0; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,2 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu s tím rozdílem, že se nahradí směs mobilních fází gradientovým programem za použití následujících podmínek:

Nastříkne se 20 ph porovnávacího roztoku (a). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku byla nejméně 50 % rozsahu celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže retenční čas nizatidinu je 10 min až 20 min a faktor symetrie píku odpovídajícího nizatidinu je nejvýše 2,0.

Nastříhne se 20 µl porovnávacího roztoku (c). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišeni mezi píky nizatidinu (první pík) a nečistoty F (druhý pík) je nejméně 2,0.

Nastříkne se 20 pl zkoušeného roztoku (a). Na chromatogramu není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než 0,3násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,3 %) a součet ploch všech těchto píků není větší než 1, Snásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,03násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0, 5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (24 + 76) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 15,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (24 + 76) a zředí se stejnou směsí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (24 + 76) na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 15,0 mg nizatidinu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (24 + 76) a zředí se stejnou směsí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 5 mg nizatidinu CRL a 0,5 mg nizatůtinu nečistoty F CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (24 + 76) a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitmího průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaný pro chromatografiť R (5 μm),
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min, kterou je směs objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (35 + 65):
  • mobilní fáze A - 5,9 g octanu amonného R se rozpustí v 760 ml vody R. Přidá se 1 ml diethylaminu R, pH se upraví kyselinou octovou R na hodnotu 7, 5,
  • mobilní fáze B - methanol R,
• spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Nastříkne se 20 pl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže retenční čas nizatidinu je 8 min až 10 min a faktor symetrie píku odpovídajícímu nizatidinu je nejvýše 2,0.

Porovnávací roztok (b) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku nizatidinu je nejvýše 2,0 %.

Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku (b) a 20 µl porovnávacího roztoku (b). Obsah nizatidinu v procentech se vypočítá z ploch píků a deklarovaného obsahu nizatidinu CRL.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Nečistoty

1. (EZ)-N,N'-dimethyl-2-nitroethen-1,1-diamin,
2. (EZ)-N-methyl-1-methylthio-2-nitroethen-1-amin,    
3. (EZ)-N-{2-[[[2-[(dimethylamino)methyl]thiazol-4-yl]methyl]sulfmyl]ethyl}-N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin,
4. R-S-CH₂-CH₂-NH₂: N,N-dimethyl{4-[[(2-aminoethyl)thio]methyl]thiazol-2-yl}methylamin,
5. N-{2-[[[2-[(dimethylamino)methyl]thiazol-4-yl]methyl]thio]ethyl}-2-nitroacetamid,
6. (EZ)-N¹,N¹'-[thiazol-2,4-diylbis(methylenthioethylen)]bis(N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin),    
7. (EZ)-N,N'-bis{2-[[[2-[(dimethylamino)methyl]thiazol-4-yl]methyl]thio]ethyl}-2-nitroethen-1,1-diamin,
8. 2-(dimethylamino)thioacetamid,    
9. N-{2-[[[2-[(dimethylamino)methyl]thiazol-4-yl]methyl]thio]ethyl}-N'-methyhnočovina,
10. R-OH: {2-[(dimethylamino)methyl]thiazol-4-yl}methanol,    
11. 3-methylamino-5,6-dihydro-2H-1,4-thiazin-2-onoxim.