Carbenicillinum natricum

Sodná sůl karbenicilinu

1999

Je to dinatrium-(2S, SR, 6R)-6-[(RS)-2-fenylacetamido-2-karboxylato]-3, 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2, 0]heptan-2-karboxylat. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 89,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₇H₁₆N₂Na₂O₆S.

Výroba

Je-li vyrobena postupem, který může v látce zanechat zbytky dimethylanilinu, a/nebo postupem, při němž výchozí látka nebo meziprodukt obsahují zbytky dimethylanilinu, vyhovuje následující zkoušce:

Dimethylanilin (2.4.26, Metoda B). Nejvýše 20 µg/g.

Je-li vyrobena postupem, který může v látce zanechat zbytky kyseliny 2-ethylhexanové, vyhovuje následující zkoušce:

Kyselina 2-ethylhexanová. (2.4.28). Nejvýše 0,5 %.

Vlastnosti

Bílý nebo slabě nažloutlý hygroskopický prášek. Je snadno rozpustná ve vodě, dobře rozpustná v lihu 96% a v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, vžz Obecné zásady (1.2.).

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem sodné soli karbenicilinu CRL.
2. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silžkagelu silanizovaného pro TLC R.

   Zkoušený roztok. 25 mg zkoušené látky se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml. Porovnávací roztok (a). 25 mg sodné soli karbenicilinu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

   Porovnávací roztok (b).25 mg sodné soli karbenicilinu CRL a 25 mg sodné soli ampicilinu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 1 ul každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno na hodnotu 5,0 kyselinou octovou ledovou R, (10 + 90) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu a vystaví se působení par jodu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

3. Asi 2 mg se vloží do zkumavky asi 150 mm dlouhé a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je prakticky bezbarvý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; vzniká žlutohnědé zbarvení.
4. Zkoušená látka vyhovuje zkoušce (a) na sodíhz (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzívněji zbarven než porovnávací barevný roztok ŽS (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 7, 5; měri se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +182° až +196°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0, 200 g ve vodě R a zředěním vodou R na 20,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) popsaná ve zkoušce Stanovení obsahu.

Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku (b) a začne se izokratická eluce. Ihned po eluci píku karbenicilinu se začne lineární gradientová eluce. Pokud bylo složení mobilní fáze upraveno, aby se dosáhlo požadovaného rozlišení, upravené složení se použije v čase 0 gradientu.

Kolona se ustaluje 15 min původní mobilní fází. Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (b) a použije se stejná gradientová eluce. Nastříhne se 20 ul rozpouštěcí směsi jako slepá zkouška a použije se stejná gradientová eluce. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b): plocha žádného píku odpovídajícího sodné soli benzylpenicilinu není větší než Snásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (5 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku odpovídajícího benzylpenicilinu, není větší než trojnásobek plochy hlavmho píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1 lnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (11 %). Nepřihlíží se k žádnému píku rozpouštědla a k píkům s plochou menší než O, lnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 5, 5 %;stanoví se s 0,150 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních pripravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,05 m.j. endotoxiny v miligramu.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Rozpouštěti směs. 7,8 g dihydrogenfosforečnanu sodného R se rozpustí v 900 ml vody R. Upraví se pH na hodnotu 6,4 hydroxidem sodným zředěným RS a zředí se vodou R na 1000 ml.

Zkoušený roztok (a). 25,0 mg se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). Připraví se bezprostředně před použitím. 60,0 mg se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg sodné soli carbenicilinu CRL se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b).30,0 mg sodné soli benrylpenicilinu CRL se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí na 50,0 ml stejnou rozpouštěcí směsí.

Porovnávací roztok (c). 2,0 mg cefiximu CRL se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 50,0 ml. K 5,0 ml tohoto roztoku se přidá S, 0 ml porovnávacího roztoku (a).

Porovnávací roztok (d). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí rozpouštěcí směsí na 25,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí rozpouštěcí směsí na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (S pm),
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min:
  • mobilní fáze A - připraví se smícháním 980 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (15,6 gn), jehož pH bylo případně upraveno na hodnotu 4,3 kyselinou fosforečnou zředěnou RS nebo hydroxidem sodným zředěným RS, a 20 ml acetonitrilu R,
  • mobilní fáze B - připraví se smícháním 600 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (1 S, 6 gn), jehož pH bylo případně upraveno na hodnotu 4,3 kyselinou fosforečnou zředěnou RS nebo hydroxidem sodným zředěným RS, a 400 ml acetonitrilu R,
• spektrofotometrického detektoru, 230 nm

Kolona se ustaluje promýváním mobilní fází, v níž poměr fází A : B je 8S : 1S. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c) a 20 μl porovnávacího roztoku (d). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je rozlišení mezi dvěma hlavními píky nejméně 9,0 (je-li nutno, upraví se poměr A : B mobilní fáze) a kapacitní faktor druhého píku (karbenicilin) je 3, S až 4,8. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) pro hlavní pík je poměr signálu k šumu nejméně 3.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a) šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy hlavního píku je nejvýše 1,0 %. Střídavě se nastřikuje 20 μl zkoušeného roztoku (a) a 20 μl porovnávacího roztoku (a).

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněna před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Separandum.

Ožnačování

V označení na obalu se uvede, zda je látka: