Ceftriaxonum natricum

Sodná sůl ceftriaxonu

Je to trihemihydrát disodné soli kyseliny (Z)-(6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-8-oxo-3-[2,5-dihydro-2-methyl-6-oxido-5-oxo-1,2, 4-triazin3-yl)thiometh]-5-thia-1-azabicyklo[4,2, 0]-2-okten-2-karboxylové. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 96,0 % až 102,0 % sloučeniny C₁₈H₁₆N₈Na₂O₇S3.

Vlastnosti

Téměř bílý nebo nažloutlý krystalický prášek, slabě hygroskopický. Je velmi snadno rozpustná ve vodě, mírně rozpustná v methanolu a velmi těžce rozpustná v ethanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). zkoušené látky se shoduje se spektrem sodné soli ceftriaxonu CRL.
2. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu HFZSa silanizovaného R.

   Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v 5 ml směsi stejných objemových dílů methanolu R a tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (0,067 mol/l).

   Porovnávací roztok (a). 20 mg sodné soli ceftriaxonu CRL se rozpustí v 5 ml směsi stejných objemových dílů methanolu R a tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7, D (0,067 mol/l). Porovnávací roztok (b). 20 mg sodné soli ceftriaxonu CRL a 20 mg cefradinu CPcL se rozpustí v 5 ml směsi stejných objemových dílů methanolu R a tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (D, 067 mol/l).

   Na vrstvu se nanese odděleně po 1 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí methylacetatu R a roztoku octanu amonného R (150 g/l), jehož hoďnota pH byla upravena kyselinou octovou R na 6,2, (10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu a hodnotí se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou patrny dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

3. Asi 2 mg se přenesou do zkumavky asi 150 mm dlouhé a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok j e zelenožlutý. Zkumavka se na 1 min vloží do voďní lázně; vzniká žluté zbarvení.
4. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,40 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20,0 ml.

Vzhled roztoku. 2 ml roztoku S se zředí vodou R na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzívněji než porovnávací barevný roztok Ž s nebo HŽS (2.2.2).

Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 8,0; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -155° až -170°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g ve vodě R a zředěním vodou R na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve stati

Stanovení obsahu.

Nastřikuje se zkoušený roztok a porovnávací roztok (c). Chromatogram se nechá vyvíjet po dobu odpovídající nejméně dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (1,0 %) a součet ploch všech těchto píků není větší než čtyřnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (4,0 %). Nepřihliží se k píkům, jejichž plocha je menší než 10 % plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 8,0 % až 11,0 %, stanoví se s 0,100 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,20 m.j. endotoxiny v miligramu.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 30,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 30,0 mg sodné soli ceftriaxonu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b).5,0 mg sodné soli ceftriaxonu CRL a 5,0 mg ceftriaxonu nečistoty A CPcL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití: 

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),  
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min, kterou je směs připravená takto: 2,0 g tetradecylamoniumbromidu R a 2,0 g tetraheptylamoniumbromidu R se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R, tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (0,067 mol/l), tlumivého roztoku citronanového o pH 5,0 (který se připraví rozpuštěním 20,17 g kyseliny citronové R v 800 ml vody R, upravením hodnoty pH hydroxidem sodným koncentrovaným RS na 5,0 a zředěním vodou R na 1000,0 ml) a acetonitrilu R (440 + 55 + 5,0 + 500),  
• spektrofotometrického detektoru, 254 nm,  
• injektorové smyčky, 20 µl.

Nastříkne se porovnávací roztok (b) a nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška píků odpovídala nejméně polovině celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi dvěma hlavními píky je nejméně 3,0. Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku sodné soli ceftriaxonu je nejvýše 1,0 %. Zkoušený roztok a porovnávací roztok se nastřikují střídavě.

Obsah sodné soli ceftriaxonu se vypočítá v procentech.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněna před světlem, při teplotě nepřevyšující 30 °C. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečných obalech.

Separandum.

Označováni

V označení na obalu se uvede, zda je látka:

• sterilní,  
• prostá bakteriálních endotoxinů.

Nečistoty

1. disodná sůl kyseliny (E)-(6R, 7R)-7-[(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)(methoxyimino)acetamido]-3-{[(2,5-dihydro-2-methyl-6-oxido-5-oxo-1,2, 4-triazin-3-yl)thio]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2, 0]okt-2-en-2-karboxylové) (E-izomer),
2. (Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[(5aR, 6R)-1,7-dioxo-1,4, 6,7-tetrahydro-3H, 5aH-azeto[2,1-b] faro [3,4-d] [ 1,3 ]triazin-6-yl]-2-(methoxyimino)acetamid,
3. 6-hydroxy-2-methyl-3-merkapto-1,2, 4-triazin-5(2H)-on,
4. S-(1,3-benzothiazol-2-yl)-(Z)-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)(methoxyimino)thioacetat,
5. kyselina (6R, 7R)-7-amino-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2, 4-triazin-3-yl)thio]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2, 0]okt-2-en-2-karboxylová.