Dicloxacillinum natricum

1998

Sodná sůl dikloxacilinu

Je to monohydrát sodné soli kyseliny (6R)-6-[3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methyl-4-isoxazolylkarboxamido]penicilanové. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 95,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₉H₁₆Cl₂NaO₅S.

Výroba

Pokud se vyrábí způsobem, který může v látce zanechat zbytky kyseliny 2-ethylhexanové, vyhovuje následující zkoušce:

Kyselina 2-ethylhexanová. (2.4.28) Nejvýše 0,8 %.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, hygroskopický. Je snadno rozpustná ve vodě, dobře rozpustná v lihu 96% a v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety sodné soli dikloxacilinu CRL.
2. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu silanizovaného HR.

   Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v 5 ml vody R.

   Porovnávací roztok (a). 25 mg sodné soli dikloxacilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R. Porovnávací roztok (b). 25 mg sodné soli kloxacilinu CRL, 25 mg sodné soli dikloxacilinu CPcL a 25 mg sodné soli flukloxacilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 1 µl z každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou ledovou R na 5,0, (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, vystaví se působení par jodu do vzniku skvrn a hodnotí se na denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, j estliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) j sou patrny tři zřetelně od sebe oddělené skvrny.

3. Asi 2 mg se převedou do zkumavky dlouhé asi 150 mm a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je slabě zelenožlutý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; roztok zežloutne.
4. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). Absorbance (2.2.25) roztoku S při 430 nm je nejvýše 0,04.

Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,0; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +128 ° až +143 °, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g ve vodě R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografí (2.2.29) postupem uvedeným ve Stanovení obsahu. Nastříkne se porovnávací roztok (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se zkoušený roztok (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) plocha žáďného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (5,0 %). Nepřihlíží se k píkům, j ejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

N,N-Dimethylanilin (2.4.26, Metoda B). Nejvýše 20 μg/g.

Roztok vnitřního standardu. 50,0 mg naftalenu R se rozpustí v cyklohexanu R a zředí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí cyklohexanem R na 100,0 ml.

Zkoušený roztok. K 1,00 g ve zkumavce se zabroušenou zátkou se přidá 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l PcS a 1,0 ml roztoku vnitřního standardu. Zkumavka se uzavře a 1 min se intenzivně třepe. Je-li třeba, odstřed'uje se a použije se vrchní vrstva.

Porovnávací roztok. K 50,0 mg dimethylanilinu R se přidají 2 ml kyseliny chlorovodíkové R a 20 ml vody R, třepe se do rozpuštění a zředí vodou R na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 250,0 ml. K 1,0 ml posledního roztoku se ve zkumavce se zábrusem přidá 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 1,0 ml roztoku vnitřního standardu. Zkumavka se uzavře a 1 min se intenzivně třepe. Je-li třeba, odstřed'uje se a použije se vrchní vrstva.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití: 

• skleněné kolony délky 2 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R, impregnovanou 3 % polyfenylmethylsiloxanu R,  
• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 30 ml/min,  
• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 120 °C a teplota nástřikového prostoru a detektoru na 150 °C. Nastřikuje se odděleně 1 µl roztoku zkoušené látky a 1 µl porovnávacího roztoku.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,0 % až 4,5 %;stanoví se s 0,300 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Stanovení obsahu

Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg sodné soli dikloxacilinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 5,0 ml se zřeďí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b).5,0 ml zkoušeného roztoku (b) se zřeďí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 5,0 mg sodné soli flukloxacilinu CRL a 5,0 mg sodné soli dikloxacilinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle prováďí za použití: 

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),  
• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min. Je to směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (2,7 g/l), jehož pH bylo upraveno hydroxidem sodným zředěným ~ na 5,0, a acetonitrilu R (75 + 25),  
• spektrofotometrického detektoru, 225 nm,  
• injektorové smyčky, 20 µl.

Nastříkne se porovnávací roztok (c). Zaznamená-li se chromatogram za předepsaných podmínek, je retenční čas dikloxacilinu asi 10 min. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavních píků na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním pikem (flukloxacilin) a druhým pikem (dikloxacilin) je nejméně 2,5. Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hoďnotit, jestliže směrodatná relativní odchylka plochy píku dikloxacilinu je nejvýše 1,0 %.Zkoušený roztok (b) a porovnávací roztok (a) se nastřikují střídavě.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, při teplotě nepřevyšující 25 °C. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilním vzduchotěsném zabezpečeném obalu.

Separandum.

Označování

V označení se uvede, zda je látka:

• sterilní,  
• prostá pyrogenních látek.

Nečistoty 

1. kyselina(4S)-2-{karboxy[[[3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]karbonyl]amino]methyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (kyseliny penicilové dikloxacilinu),  
2. kyselina (2RS, 4S)-2-{[[[3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]karbonyl]amino]methyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (penilové kyseliny dikloxacilinu),
3. kyselina (2S, 5R, 6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyldo[3,2, 0]heptan-2-karboxylová (kyselina 6-aminopenicilanová),
4. kyselina 3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxylová.