Mannitolum

2001

Mannitol

Je to D-mannitol. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C₆H₁₄O₆.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek nebo sypké granule. Je snadno rozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: A.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2.).

1. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety mannitolu CRL. Pokud se získaná spektra liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka i referenční látka ve vodě R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
2. Teplota tání (2.2.14) 165 °C až 170 °C.
3. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

   Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

   Porovnávací roztok (a). 25 mg mannitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

   Porovnávací roztok (b).25 mg mannitolu CRL a 25 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, ethylacetatu R a 1-propanolu R (10 + 20 + 70) po dráze 17 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se kyselinou 4-aminobenzoovou RS. Suší se v proudu studeného vzduchu do vymizení pachu acetonu a pak se 15 min zahřívá při 100 °C. Po ochlazení se postříká roztokem jodistanu sodného R (2 g/l), usuší se v proudu studeného vzduchu a 15 min se zahřívá při 100 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

4. Specifická optická otáčivost (2.2.7).+23° až +25°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený takto: 2,00 g zkoušené látky a 2,6 g tetraboritanu sodného R se rozpustí v asi 20 ml vody R ohřáté na 30 °C a třepe se nepřetržitě 15 min až 30 min bez dalšího zahřívání. Výsledný čirý roztok se zředí vodou R na 25,0 ml.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 5,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50 ml. Roztok je čitr (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda 17).

Měrná vodivost (2.2.38). Nejvýše 20 μS.cm-1.20,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100,0 ml. Vodivost tohoto roztoku se měří za mírného míchání magnetickým míchadlem při teplotě 20 °C.

Redukující cukry. 5,0 g se rozpustí mírným zahřátím v 25 ml vody R. Po ochlazení se přidá 20 ml citronanu mědnatého RS a několik skleněných kuliček. Zahřívá se tak, aby k varu došlo za 4 min a nechá se 3 min vařit. Rychle se ochladí a přidá se 100 ml roztoku kyseliny octové ledové R 2,4% (V/V) a 20,0 ml jodu 0,025 mol/l VS. Za stálého míchání se přidá 25 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (6 + 94) a po rozpuštění sraženiny se titruje přebytek jodu thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS jako indikátoru, který se přidá před koncem titrace. Spotřebuje se nejvýše 12,8 ml thiosíranu sodného 0,05 mol/l VS (0,2 %, počítáno jako glukosový ekvivalent).

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem uvedeným v odstavci Stanovení obsahu.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku mannitolu na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (c) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času mannitolu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,1 %).

Olovo (2.4.10).Vyhovuje limitní zkoušce na olovo v cukrech (0,5 μg/g).Zkoušená látka se rozpustí ve 150,0 ml předepsané směsi rozpouštědel.

Nikl.(2.4.15). Vyhovuje limitní zkoušce Nikl v polyolech (1 μg/g). Zkoušená látka se rozpustí ve 150,0 ml předepsané směsi rozpouštědel.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %;stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Mikrobiální znečištění. Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků, celkový počet živých aerobních mikroorganismů (2.6.12) je nejvýše 102 bakterií a nejvýše 102 hub v gramu, stanoví se počítáním na pevných půdách. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli a Salmonella (2.6.13).

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li:

• nejvýše 4 m.j. endotoxinu v gramu pro parenterální přípravky obsahující méně než 100 g/l mannitolu,
• nejvýše 2,5 m.j. endotoxinu v gramu pro parenterální přípravky obsahující 100 g/l nebo více mannitolu.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová cluomatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 5,0 g se rozpustí ve 25 ml vody R a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,5 g mannitolu CRL se rozpustí ve 2,5 ml vody R a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 2,0 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 5,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí vodou R na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 0,5 g mannitolu CRL a 0,5 g sorbitolu CRL se rozpustí v 5 ml vody R a zředí se jí na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 7,8 mm naplněné katexem silně kyselým (vápníková forma) R (9 μm), udržované při teplotě (85 ±1) °C,
• mobilní fáze, kterou je odplyněná voda R; průtoková rychlost je 0,5 ml/min,
• refraktometrického detektoru udržovaného při konstantní teplotě.

Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (d) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času mannitolu.

Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je retenční čas mannitolu asi 22 min a relativní retenční čas sorbitolu vzhledem k mannitolu je asi 1,25. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky mannitolu a sorbitolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) jsou nejméně 2.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 µl porovnávacího roztoku (a) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času mannitolu.

Z ploch píků a deklarovaného obsahu mannitolu CRL se vypočítá obsah C₆H₁₄O₆ v procentech.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• kde je to vhodné, nejvyšší koncentrace bakteriálních endotoxinů,
• kde je to vhodné, zda je látka vhodná k výrobě parenterálních lékových forem.

Nečistoty

1. D-glucitol (sorbitol).