Piperacillinum natricum

1999

Sodná sůl piperacilinu

Je to natrium-(2S, SR, 6R)-6-{(2R)-2-[[(4-ethyl-2, 3-dioxopiperazin-l-yl)karbonyl]amino]-2-fenylacetamido}-3, 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2, 0]heptan-2-karboxylat. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 95,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₃H₂₆N₅NaO₇S.

Výroba

Jestliže je látka vyráběna postupem, který zanechává zbytky N, N-dimethylanilinu v produktu, a/nebo postupem používajícím výchozí suroviny nebo meziprodukty, které obsahují zbytky N, N-dimethylanilinu, vyhovuje následující zkoušce:

N,N-Dimethylanilin. (2.4.26, Metoda A). Nejvýše 20 μg/g.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý hygroskopický prášek. Je snadno rozpustná ve vodě a v methanolu, prakticky nerozpustná v ethylacetatu.

Zkoušky totožnosti

1. 0,250 g se rozpustí ve vodě R, přidá se 0,5 ml kyselirry chlorovodíkové zředěné RS a 5 ml ethylacetatu R, promíchá se a nechá se stát 10 min ve vodě s ledem. Krystaly se od%ltrují malým %ltrem ze slinutého skla (40) za použití sání, promyjí se 5 ml vody R a 5 ml ethylacetatu R a suší se 60 min v sušárně při 60 °C. Infračervené absorpční spektrum získaných krystalů (2.2.24) se shoduje se spektrem piperacilinu CRL.
2. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxřdu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). Absorbance (2.2.25) roztoku S měřená při 430 nm není větší než 0,10.

Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,0; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7).+175° až +190°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g ve vodě R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (b) a izokraticky se eluuje zvolenou mobilní fází. Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku (b) a izokraticky se eluuje. Bezprostředně po zaznamenání píku piperacilinu se spustí následující lineární gradient.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než 2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %). Nepřihlíží se k píku rozpouštědla.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 N~g/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10µg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 2,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků, aniž by byl při ní zařazen příslušný výrobní postup odstraňující bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li v miligramu nejvýše 0,07 m.j. endotoxiny.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Rozpouštěcí směs. Smíchají se objemové dIIy acetonitrilu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (31,2 g/l) (25 + 75).

Zkoušený roztok (a). 25,0 mg se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). Připraví se bezprostředně před použitím. 40,0 mg se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg piperacilinu CRL se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b).1,0 mg porovnávacího roztoku (a) se zředí rozpouštěcí směsí na 25,0 ml. Porovnávací roztok (c). 10,0 mg piperacilinu CRL a 10 mg ampicilinu bezvodého CRL se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí rozpouštěcí směsí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí rozpouštěcí směsí na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 pm),
• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů mobilní fáze A a mobilní fáze B (88 + 12); průtoková rychlost je 1,0 ml/min:
  • mobilní fáze A - směs 576 ml vody R, 200 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (31,2 gn) a 24 ml tetrabutylamoniumhydroxidu R (80 g/l); je-li nutné, pH se upraví kyselinou fosforečnou zředěnou RS nebo hydroxidem sodným zředěrrým RS na hodnotu 5,5; pak se přidá 200 ml acetonitrilu R,
  • mobilní fáze B - směs 126 ml vody R, 200 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (31,2 g/l) a 24 ml tetrabutylamoniumhydroxidu R (80 gn); je-li nutné, pH se upraví kyselinou fosforečnou zředěnou RS nebo hydroxidem sodrrým zředěrrým RS na hodnotu 5, 5; pak se přidá 650 ml acetonitrilu R,
• spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (c). Zkoušku lze hodnotit, jestliže je na získaném chromatogramu rozlišení mezi píky ampicilinu a piperacilinu nejméně 10 (v případě potřeby se upraví poměr mobilních fází A : B) a kapacitní poměr pro druhý pík (piperacilin) je 2,0 až 3,0. Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (d).

Citlivost systému se nastaví tak, aby poměr signálu píku k šumu byl nejméně 3. Nastříkne se porovnávací roztok (a) šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka pro plochu píku piperacilinu není větší než 1,0 %. Nastřikuje se střídavě zkoušený roztok (a) a porovnávací roztok (a).

Obsah sodné soli piperacilinu v procentech se vypočítá vynásobením výsledku faktorem 1,042.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede, zda je látka:

• sterilní,
• prostá bakteriálních endotoxinů.

Nečistoty

1. kyselina (2S, SR, 6R)-6-[(2R)-2-amino-2-fenylacetamido]-3, 3-dimethyl-7-bxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2, 0]heptan-2-karboxylová (ampicilin),
2. kyselina (4S)-2-{ [(2R)-2-[[(4-ethyl-2, 3-dioxopiperazin-l-yl)karbonyl]amino]-2-fenylacetamido } (karboxy)methyl } -5, 5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniciloové kyseliny piperacilinu),
3. kyselina(2RS, 4S)-2-{[(2R)-2-[[(4-ethyl-2, 3-dioxopiperazin-l-yl)karbonyl]amino]-2-fenylacetamido]methyl}-5, 5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniloové kyseliny piperacilinu),
4. kyselina (2S, SR, 6R)-6-{ (2R)-2-[[[(2S, SR, 6R)-6-[(2R)-2-[[(4-ethyl-2, 3-dioxopiperazin-l-yl)karbonyl]amino]-2-fenylacetamido]-3, 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2, 0]hept-2-yl]karbonyl]amino]-2-fenylacetamido }-3, 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2, 0]heptan-2-karboxylová (piperacilinylampicilin),
5. 1-ethyl-2,3-piperazindion,
6. kyselina (4S)-3-acetyl-2-{ [(2R)-2-[[(4-ethyl-2, 3-dioxopiperazin-l-yl)karbonyl]amino]-2-fenylacetamido](karboxy)methyl}-5, 5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (acetylované peniciloové kyseliny piperacilinu).